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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. Oktober 2015 Cabozantinib verlängert PFS bei fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom

18. Europäischer Krebskongress (ECC) 2015

Der Tyrosinkinase-Inhibitor Cabozantinib verdoppelt das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom im Vergleich zum mTOR-Hemmer Everolimus, so die Ergebnisse der Phase-III-Studie METEOR, die von Prof. Toni Choueiri, Harvard Medical School und Leiter des Lank Center for Genitourinary Oncology am Dana-Farber Cancer Institute in Boston, beim Europäischen Krebskongress in Wien vorgestellt und parallel im New England Journal of Medicine publiziert wurden (1, 2).

Bei Cabozantinib handelt es sich um einen oral applizierbaren Tyrosinkinase-Inhibitor, der MET-(Hepatozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptorprotein) und VEGF-(vaskulärer endothelialer Wachstumsfaktor) Rezeptoren inhibiert. Darüber hinaus hemmt Cabozantinib auch andere Tyrosinkinasen wie RET, den GAS6-Rezeptor (AXL), den Stammzellfaktor-Rezeptor (KIT) und die Fms-artige Tyrosinkinase-3 (FLT3). Er ist in Europa für die Behandlung des medullären Schilddrüsenkarzinoms bei erwachsenen Patienten mit progredienter, nicht resektabler, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung zugelassen. Weil MET und AXL beim Nierenzellkarzinom vermehrt exprimiert werden und an der Resistenzentwicklung gegenüber VEGFR-Inhibitoren beteiligt sein sollen, erschien die Anwendung von Cabozantinib sinnvoll.

Choueiri und Kollegen verglichen in der von Exelixis unterstützten, offenen randomisierten Phase-III-Studie METEOR Wirksamkeit und Verträglichkeit von Cabozantinib und Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom, deren Erkrankung innerhalb von 6 Monaten nach VEGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor-Therapie fortgeschritten war. Auch Patienten mit Hirnmetastasen konnten eingeschlossen werden. Die Zahl der Vortherapien war nicht begrenzt. Randomisiert wurden die Patienten mit Cabozantinib (60 mg täglich) oder Everolimus (10 mg täglich) behandelt. Die Wirksamkeit wurde nach dem Intention-to-Treat-Prinzip in 2 Populationen untersucht. Der primäre Endpunkt PFS wurde mit den ersten 375 Patienten erhoben, die in die Studie eingeschlossen worden waren. Der sekundäre Endpunkt Gesamtüberleben (OS) wird an der Gesamtpopulation von 658 Patienten untersucht, die zwischen August 2013 und November 2014 in die Studie eingeschlossen worden sind. 71% der Patienten hatten eine, 29% zwei oder mehr Vortherapien erhalten. 

 

PFS signifikant verlängert

Die Studie hat ihren primären Endpunkt erreicht: Das PFS wurde durch Cabozantinib auf 7,4 Monate (5,6-9,1 Monate) verlängert, unter Everolimus betrug es 3,8 Monate (3,7-5,4 Monate) (Abb. 1). Das Progressionsrisiko war also mit Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus um 42% geringer (HR=0,58, 95%-KI 0,45-0,75; p<0,001). Dieser Effekt wurde in allen vordefinierten Subgruppen beobachtet. In der PFS-Gruppe sprachen 21% (40/187) der Patienten auf die Cabozantinib- und 5% (9/188) auf die Everolimus-Behandlung an (p<0,001). Allerdings gab es keine komplette Remission unter Cabozantinib. 

Abb. 1: METEOR-Studie: Progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patienten mit Nierenzellkarzinom unter Behandlung mit Cabozantinib oder Everolimus (nach (1, 2)).
Abb. 1: METEOR-Studie: Progressionsfreies Ãœberleben (PFS) bei Patienten mit Nierenzellkarzinom unter Behandlung mit Cabozantinib oder Everolimus (nach (1, 2)).

 

Bei der vordefinierten Interimsanalyse des OS waren von der Gesamtpopulation der 658 Patienten 202 verstorben. Es zeigte sich ein Trend für ein besseres OS unter Cabozantinib im Vergleich zu Everolimus mit einer HR von 0,67 (95%-KI 0,51-0,89; p=0,0050). Das mediane OS konnte noch nicht errechnet werden. Die Patienten werden weiter beobachtet, bis die vordefinierten 408 Todesfälle aufgetreten sind. 

 

Mehr unerwünschte Wirkungen mit Cabozantinib

In der Cabozantinib-Gruppe dauerte die Therapie im Median 7,6 Monate, in der Everolimus-Gruppe 4,4 Monate. Bei 60% der Patienten unter Cabozantinib und bei 25% unter Everolimus war eine Dosisreduktion erforderlich. 9% der Patienten unter Cabozantinib und 10% unter Everolimus brachen die Therapie wegen Nebenwirkungen ab.

Unerwünschte Wirkungen von Grad 3/4 wurden bei 68% unter Cabozantinib und bei 58% unter Everolimus beobachtet. Unter Cabozantinib waren Hypertonie (15%), Diarrhoe (11%), Fatigue (7%) und Hyperglykämie (5%) am häufigsten. Bei Behandlung mit Everolimus waren Anämie (16%), Fatigue (7%) und Hyperglykämie (5%) häufige schwere Nebenwirkungen.

„Cabozantinib stellt eine potenzielle neue Behandlungsoption für die Zweitlinientherapie oder spätere Behandlungslinien bei Patienten mit Nierenzellkarzinom dar“, so das Fazit von Choueiri. Die Editorialisten im New England Journal of Medicine sehen jedoch aufgrund der häufigen Nebenwirkungen für Cabozantinib eher einen Platz in der dritten oder in späteren Linien (3).

(sh)

Literatur:

(1) Choueiri T et al. ECC 2015, Wien, Abstract LBA4.

(2) Choueiri T et al. N Engl J Med 2015, online publiziert am 25. September 2015.

(3) Quinn DI et al. N Engl J Med. 2015, online publiziert am 25. September 2015.


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