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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Mai 2019 Cabozantinib bietet neue Perspektiven beim fortgeschrittenen HCC

Das Hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die zweithäufigste tumorbedingte Todesursache (1). Die Häufigkeit steigt auch in Industriestaaten, die Prognose ist schlecht und die Inzidenz entspricht etwa der Mortalität (1). Eine neue Perspektive bietet die Therapieoption mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Cabozantinib (Cabometyx®) für Erwachsene mit fortgeschrittenem HCC, die zuvor mit Sorafenib behandelt wurden.
„Die Therapieoptionen des fortgeschrittenen HCC sind begrenzt, obwohl es sich um eine der am besten untersuchten Tumorarten handelt“, berichtete Prof. Dr. Peter Schirmacher, Heidelberg. Ein wesentlicher Fortschritt sei die morphomolekulare Tumorklassifikation, die auch in die neue WHO-Klassifikation aufgenommen werden wird. Diese würde eine überlegene Tumortypisierung erlauben und habe das Potential zur Studiensteuerung und Biomarker-Selektion.

„Cabozantinib bietet Patienten mit fortgeschrittenem HCC eine neue Therapieoption“, sagte Dr. Sybill Heßler, München. Der TKI hemmt multiple Signalwege, u.a. die Kinasen des VEGF-, cMET- und AXL-Rezeptors, die eine wesentliche Rolle in der Pathophysiologie des HCC spielen (2-6). Die zulassungsrelevante doppelblinde randomisierte Phase-III-Studie CELESTIAL (7) verglich Dr. Heßler mit dem „Beginn einer spannenden Reise“. Einschlusskriterien waren die pathophysiologische Sicherung des HCC, Child Pugh A-Stadium sowie eine Vortherapie mit Sorafenib und zwar unabhängig von Dauer und Verträglichkeit der Sorafenib-Therapie. Die Patienten (n=707) wurden 2:1 randomisiert für 60 mg einmal tägl. Cabozantinib oder Placebo.

Nach der zweiten geplanten Interimsanalyse hatte die Studie ihr primäres Ziel, das Gesamtüberleben (OS), erreicht. Das mediane OS der mit Cabozantinib behandelten Patienten lag bei 10,2 Monaten und unterschied sich signifikant von dem der Placebo-Gruppe mit 8,0 Monaten (mOS: HR=0,76; 95%-KI: 0,63-0,92; p=0,0049). Auch in den sekundären Endpunkten war Cabozantinib überlegen (progressionsfreies Überleben (PFS): 5,2 vs. 1,9 Monate, HR=0,44; 95%-KI: 0,36-0,52; p<0,0001; objektive Ansprechrate (ORR): 4% vs. < 1%; p=0,0086). Cabozantinib erwies sich als wirksam unabhängig von Dauer der Sorafenib-Therapie, Alter, TACE-Vortherapien und Alpha-Fetoprotein (AFP)-Leveln (< 400 ng/ml und ≥ 400 ng/ml). Das mOS korrelierte mit dem AFP-Abfall (> 20%iger AFP-Abfall nach 8 Wochen: mOS 16,1 Monate). In der Patientengruppe nach alleiniger Sorafenib-Therapie war der Überlebensvorteil durch Cabozantinib noch größer als im Gesamtkollektiv (mOS: 11,3 vs. 7,2 Monate; HR=0,70; 95%-KI: 0,55-0,88; PFS: 5,5 vs. 1,9 Monate; HR=0,40; -95%-KI: 0,32-0,50). Dr. Heßler hob besonders die Krankheitsstabilisierungsrate hervor, die in der Cabozantinib-Gruppe mit 64% etwa doppelt so hoch war wie in der Placebo-Gruppe (33%).

Das Verträglichkeitsprofil ist vergleichbar mit anderen TKIs. In 68% waren Grad-3/4-Nebenwirkungen aufgetreten; Hand-Fuß-Syndrom, Fatigue und Diarrhoe standen im Vordergrund. Sehr wichtig, so Dr. Heßler, sei die Aufklärung der behandelnden Ärzte und des gesamten Pflegepersonals sowie der Patienten und Angehörigen, da die Nebenwirkungen durch suffiziente prophylaktische Maßnahmen und Dosisadaption minimiert werden können. Nur zu Beginn war der Lebensqualitätsindex unter Cabozantinib abgefallen, was mit anfangs aufgetretenen Nebenwirkungen korrelierte, sagte Dr. Heßler. Im weiteren Verlauf stieg der Index unter Cabozantinib wieder an.

Die ESMO-Leitlinie (8) ist die aktuellste in Bezug auf die Systemtherapie des HCC, in der Cabozantinib mit dem höchsten Evidenz- und Empfehlungsgrad (I,A) für Patienten mit Stadium BCLC C nach Sorafenib-Vorbehandlung empfohlen wird, berichtete Prof. Dr. Henning Wege, Hamburg.

In einer Beobachtungsstudie, die auf dem ASCO-GI 2019 vorgestellt wurde (9), konnten von 730 Patienten mit fortgeschrittenem HCC 10,1% gemäß der in den Zulassungsstudien vorausgesetzten Kriterien Cabozantinib erhalten. Die Gruppen, bei denen Ramucirumab oder Regorafenib eingesetzt werden konnten, waren kleiner (5,8% bzw. 7,5%), da die Studienkriterien für die Anwendung entweder ein hoher AFP-Wert oder eine gute Verträglichkeit der Sorafenib-Vortherapie waren, während Cabozantinib unabhängig von AFP-Wert und Sorafenib-Verträglichkeit eingesetzt werden kann.


Fazit

Aufgrund der überzeugenden Studiendaten hat Cabozantinib in der aktuellen ESMO-Leitlinie eine I,A-Empfehlung (höchster Evidenz- und Empfehlungsgrad) für die Zweitlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem HCC nach Sorafenib-Vortherapie erhalten und stellt eine Behandlungsoption für Patienten unabhängig von der Höhe des AFP-Levels und der vorherigen Sorafenib-Verträglichkeit dar.

Experten im Interview
 
Dauer: 3:56 Minuten
Im Interview erläutert Prof. Dr. Henning Wege, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, die aktuellen Leitlinienempfehlungen zur medikamentösen Therapie des HCC.
CBZ-AT-000884  07/2019
 
Dauer: 5:35 Minuten
Welche Patienten profitieren besonders von Cabozantinib? PD Dr. Marino Venerito, Universitätsklinikum Magdeburg gibt seine Einschätzung zu den aktuellen Therapie-Möglichkeiten beim HCC und nennt Besonderheiten am Wirkstoff Cabozantinib.
CBZ-AT-000884  07/2019
 
Dauer: 3:38 Minuten
Dr. Maria Gonzalez-Carmona, Universitäts-klinikum Bonn, berichtet von einer besonderen Kasuistik aus ihrer Klinik und darüber, wie der Therapie-Erfolg beim HCC unterstützen werden kann.
 
CBZ-AT-000884  07/2019


Mit freundlicher Unterstützung der Ipsen Pharma GmbH

Dr. rer. nat. Anita Schweiger

Quelle: Ipsen Launch Event HCC, 22.03.2019, Hamburg

Literatur:

(1) http://seer.cancer.gov
(2) Goyal L et al. Clin Cancer Res 2013;19:2310-18.
(3) Ueki T et al. Hepatology 1997;25:862-66.
(4) Santoro A et al. Lancet Oncol 2013;14:55-63.
(5) Axelrod H et al. Oncotarget 2014;5:8818-52.
(6) Lee HJ et al. Carcinogenesis 2014;35:769-75.
(7) Abou-Alfa GK et al. N Engl J Med 2018; 379:54-63.
(8) Vogel A et al. Ann Oncol 2018;29 (Supple-ment_4):iv238-iv255.
(9) Fung AS et al. J Clin Oncol 37, no. 4_suppl (February 1 2019) 438-438.


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