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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

15. Dezember 2014 CONCUR-Studie: Regorafenib-Monotherapie verbessert Gesamt- und progressionsfreies Überleben bei mCRC-Patienten

Die CONCUR-Studie (1) mit Regorafenib hat bei asiatischen Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom, deren Erkrankung unter der Behandlung mit Standardmedikamenten weiter vorangeschritten war, ein signifikant verlängertes Gesamtüberleben und progressionsfreies Überleben gezeigt - damit werden die Daten der ersten Phase-III-Studie CORRECT (2) bestätigt, in der ebenfalls Überlebensvorteile gezeigt worden waren und die zur Zulassung des Multi-Kinaseinhibitors Regorafenib* (Stivarga®) in dieser Indikation in mittlerweile über 50 Ländern, einschließlich Europa, USA und Japan, geführt haben.

Studiendesign

In CONCUR wurden 204 Patienten mit histologisch bestätigtem Adenokarzinom des Kolons und/oder Rektums im Stadium IV mit Progress innerhalb von drei Monaten nach Abschluss der letzten Therapie mit Standardmedikamenten (bei adjuvanter Oxaliplatin-Therapie innerhalb von sechs Monaten) aus 25 Zentren in China, Hongkong, Taiwan, Korea und Vietnam eingeschlossen. Die Patienten (im Median 57 Jahre) wiesen einen ECOG-PS von 0 (25%) oder 1 (75%) auf und hatten mindestens 2 Vortherapien (61,8% ≤3 Vortherapien) mit Standardmedikamenten (Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin-, Irinotecan-haltige Regime) erhalten. Etwa 60% hatten vorangegangene Target-Therapien mit Bevacizumab oder Cetuximab/Panitumumab (bei KRAS-Wildtyp) bekommen.

Die Patienten wurden 2:1 randomisiert für 160 mg täglich Regorafenib oral plus Best Supportive Care (BSC) (n=136) oder Placebo plus BSC (n=68) (3 Wochen Therapie, 1 Woche Pause). Es wurde stratifiziert nach Anzahl der Metastasen (ca. 80% multiple Metastasierung) und der Zeit seit Erstdiagnose >18 Monate (60%) vs. <18 Monate. Alle Patienten wurden bis zum Progress, bis zu nicht akzeptabler Toxizität oder Abbruch der Therapie behandelt. Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS), sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression Free Survival; PFS), die Ansprechrate (Response Rate; RR) und die Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate; DCR).

Ergebnisse

Dr. Jin Li, Shanghai, China, Studienleiterin der CONCUR-Studie, stellte auf dem WCGI die Ergebnisse als "late-breaking abstract" vor: Der primäre Endpunkt Gesamtüberleben zeigte gegenüber Placebo eine 45%ige Reduktion des Mortalitätsrisikos (HR 95%-KI 0,550 (0,395-0,765), 1-seitiger p-Wert=0,0002): Das mediane Gesamtüberleben betrug 8,8 Monate gegenüber 6,3 Monaten unter Placebo (Abb. 1).

 

Abb. 1: OS-Kurve Regorafenib vs. Placebo.
 

Dieser Überlebensvorteil war in fast allen Subgruppen konsistent: Geschlecht, Art der Metastasierung, Anzahl der Therapielinien, Zeit seit Diagnose, KRAS- oder BRAF-Mutationsstatus sowie Region unterschieden sich nicht, was den  Überlebensbenefit anging. Auch die Art der Vortherapien machte keinen Unterschied, mit einer Ausnahme: die Subgruppe mit Bevacizumab-Vortherapie  ohne anti-EGFR-Therapie hatte keinen Überlebensvorteil, was jedoch an der geringen Fallzahl in dieser Subgruppe liegen könnte (n=45). Die Subgruppen ECOG1 und Alter >65 Jahre profitierten ebenfalls, der OS-Vorteil fiel hier erwartungsgemäß etwas geringer aus.

Auch der zweite Endpunkt der Studie wurde erreicht: Mit einem progressionsfreien Überleben von median 3,2 Monaten unter Regorafenib vs. 1,7 Monaten unter Placebo zeigte sich eine 69%ige Reduktion des Progressions- oder Mortalitätsrisikos während der Studienbeobachtung (HR 95%-KI 0,311 (0,222-0,435), 1-seitiger p-Wert <0,0001). Die Krankheit konnte außerdem mit Regorafenib bei jedem zweiten Patienten kontrolliert werden (DCR: 52% vs. 7%).

Unerwünschte Wirkungen: bekannt und gut handhabbar

Die unerwünschten Wirkungen von Regorafenib waren bereits aus der Zulassungsstudie bekannt, das Sicherheitsprofil entsprach dem der CORRECT-Studie. Bei Kinase-Inhibitoren treten Nebenwirkungen meist zu Beginn der Therapie auf, diese werden engmaschig kontrolliert und sind i.d.R. gut zu behandeln. Als ≥ Grad-3-Nebenwirkungen traten unter Regorafenib bei 52,9% der Patienten auf: Hand-Fuß-Hautreaktionen (16%), Hypertonie (12%), Hyperbilirubinämien (12%), Leberwert-Erhöhungen (AST 10%, ALT 8%), Hypophosphatämien (9%), Fatigue (3%).

Die Startdosis von 160 mg täglich wurde bei 25,7% der Patienten im Verlauf der Therapie modifiziert, die mediane tägliche Dosis lag bei 153 mg, es wurde eine mediane relative Dosis-intensität von 83,3% erreicht. Dies bedeutet, dass die orale Therapie gut individuell angepasst und so die für den Patienten optimale Tumorkontrolle und Verträglichkeit erreicht werden konnte.

Blick auf die ESMO-Leitlinie

Es bringt keinen Vorteil, nach anti-EGFR-Therapie als Zweitlinie anti-VEGF anzuschließen, um dann in dritter Linie erneut mit einer anti-EGFR-Therapie zu behandeln. Laut den ESMO-Empfehlungen zum mCRC soll nach zwei Vortherapien mit Standardmedikamenten oder nach einer anti-VEGF- und einer anti-EGFR-Therapie Regorafenib zum Einsatz kommen (Abb. 2). Auch was die Re-Challenge mit 5-FU, Oxaliplatin oder Irinotecan-haltigen Regimes anbelangt, haben sich die aktuellen ESMO-Leitlinien ganz klar positioniert: der Versuch einer Re-Challenge sollte, wenn überhaupt, nur nach einer Regorafenib-Therapie unternommen werden (3).

 

Abb. 2: Strategische Behandlungsszenarien beim metastasierten Kolorektalkarzinom (3).
 

Fazit

Das Kolorektalkarzinom ist der zweithäufigste Krebs in Europa, 25% der Patienten haben zum Diagnosezeitpunkt bereits Metastasen, 50% entwickeln sie im Verlauf, daher werden effektive Konzepte für weitere Therapielinien dringend benötigt. Die zweite Phase-III-Studie, die Regorafenib in Monotherapie beim metastasierten Kolorektalkarzinom evaluierte, CONCUR, hat für eine breite Population asiatischer mCRC-Patienten bestätigt, was bereits in der weltweiten Zulassungsstudie CORRECT gezeigt worden war: Regorafenib als Monotherapie ist wirksam und sicher und stellt eine wichtige weitere Therapieoption beim mCRC dar. Zudem waren einige Patienten in CONCUR weniger stark vorbehandelt: Bei Patienten mit gutem ECOG-Performance-Status besteht auch in früheren Therapielinien nach Versagen der Standardtherapien ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben und progressionsfreien Überleben durch eine Regorafenib-Therapie. Damit ist Regorafenib eine evidente Therapie nach Versagen zweier Vortherapien mit Standardmedikamenten oder nach einer anti-VEGF- und einer anti-EGFR-Therapie (4), die ihre Wirksamkeit und Sicherheit bei diesem Patientengut unter Beweis gestellt hat.

ab

*Der orale Multi-Kinase-Hemmer Regorafenib inhibiert die Tumorangiogenese und Tumorzellvermehrung (VEGFR 1-3) sowie Kinasen des Tumor-Microenvironments (TIE-2, RAF-1, BRAF, BRAF-V600, KIT, RET, PDGFR, FGFR).


Mit freundlicher Unterstützung der Bayer Vital GmbH


Literaturhinweise:
(1) ESMO 16. World Congress on Gastrointestinal Cancer (WCGI), Barcelona; "CONCUR: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study of regorafenib monotherapy in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (Clinicaltrials.gov NCT01584830)", #O-0023,  Erstpräsentiation am 28.6.2014.
(2) Grothey A et al. Lancet 2013; 381:303-312.
(3) van Cutsem E et al. Ann Oncol. 2014; 25 (suppl 3): iii1-iii9.
(4) Fachinformation Stivarga®, Stand: Juli 2014.


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