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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

11. Dezember 2014 CML: Zukunftsweisende Strategien für die Behandlung

DGHO 2014

Intensiv vorbehandelte CML-Patienten, bei denen die Therapie mit Dasatinib oder Nilotinib versagt hat oder nicht vertragen wurde, haben die Chance auf ein hohes, schnelles und dauerhaftes Ansprechen bei Behandlung mit Ponatinib. Neben der guten Wirksamkeit in der Drittlinientherapie eröffnet Ponatinib auch Möglichkeiten für Patienten, die aufgrund ihres Mutationsprofils eine schlechte Prognose haben. Im Rahmen des ARIAD-Satellitensymposiums auf der DGHO 2014 wiesen Experten auf die Notwendigkeit einer fachgemäßen Therapie bei fachgerecht ausgewähltem Patientenklientel sowie die Bedeutung eines interdisziplinären Behandlungskonzepts hin.

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Mit der zunehmend uneingeschränkten leukämiespezifischen Lebenserwartung von CML-Patienten seit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), haben sich die Therapieziele verlagert. Die Erhöhung des Patientenanteils mit therapiefreier Remission und unter Umständen einer Heilung der CML mit alleiniger medikamentöser Therapie wird angestrebt. "Dazu müssen leukämische Stammzellen, die potentiell Rezidive verursachen, ausgerottet werden", erklärte Prof. Dr. Tim H. Brümmendorf, Aachen.

Laut Leitlinie des European LeukemiaNet (ELN) 2013 stehen für die Erstlinienbehandlung der CML in der chronischen Phase Imatinib, Nilotinib und Dasatinib zur Verfügung. Das damit erreichte Therapieziel wird nach festgelegten zeitlichen Abständen anhand der erreichten Remissionstiefe unterschieden (1). Auch das Therapieversagen wird für die entsprechenden Zeitpunkte klar definiert.

PACE-Studie - Ponatinib als effektive Drittlinientherapie

Bei vorbehandelten CML-Patienten stellt in der Drittlinie Ponatinib (Iclusig®) eine hochwirksame Therapieoption dar. Ponatinib ist, laut Zulassung der EMA 2013, indiziert bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise, die behandlungsresistent gegenüber Dasatinib bzw. Nilotinib sind, die Dasatinib oder Nilotinib nicht vertragen und bei denen eine anschließende Behandlung mit Imatinib klinisch nicht geeignet ist, oder bei denen eine T315I-Mutation vorliegt.

Die PACE-Studie untersuchte den Einsatz von Ponatinib bei 449 intensiv vorbehandelten Patienten mit CML oder Ph-positiver ALL und Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Dasatinib oder Nilotinib sowie Patienten mit BCR-ABL T315I-Mutation (2). Ponatinib wurde in einer Dosierung von 45 mg täglich gegeben. Mit einer Nachbeobachtungszeit von median 15 Monaten zeigten von den 267 CML-Patienten in chronischer Phase (CP-CML) 56% ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), 46% ein komplettes zytogenetisches Ansprechen (CCyR) und 34% ein gutes molekulares Ansprechen (MMR).

Die häufigsten Nebenwirkungen in der PACE-Studie waren Thrombozytopenie (37%), Rash (34%), trockene Haut (32%) und abdominale Schmerzen (22%) (2). 12% der Patienten brachen die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen ab.

Ein auf dem ASCO Annual Meeting 2014 vorgestelltes Update der PACE-Studie mit 30 Monaten medianer Nachbeobachtung für CP-CML-Patienten zeigte, dass Patienten eine MCyR im Median innerhalb von 2,8 Monaten erreichten. 87% dieser Patienten wiesen auch nach 24 Monaten noch ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) auf. 38% der Patienten hatten eine MMR oder ein besseres Ansprechen erreicht. Nach 24 Monaten lag das progressionsfreie Überleben bei 67% und das Gesamtüberleben im gleichen Zeitraum bei 86% (3).

Patienten mit prognostisch ungünstigem Mutationsstatus profitieren von Ponatinib

Unter der Behandlung mit Imatinib kann es zur Resistenzbildung kommen. Ursachen hierfür sind meist Mutationen: Die häufigste dieser Mutationen ist die T315I-Mutation. Sie spricht auf die Therapie mit Ponatinib an. Tritt während der Behandlung eine T315I-Mutation auf, ist eine Behandlung mit Ponatinib indiziert. Ponatinib wurde entwickelt, um an native als auch mutierte Formen, einschließlich der T315I-Mutation, des BCR-ABL-Proteins zu binden. Aufgrund einer sehr hohen sterischen Passgenauigkeit in die ATP-Bindungstasche besteht eine hohe Bindungsaffinität an die Kinase-Domäne des Proteins, auch bei mutationsbedingtem Austausch einzelner Aminosäuren. Daraus resultiert die sehr hohe Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von Mutationen des BCR-ABL-Proteins. Ponatinib hat das Potential, der bei anderen TKI auftretenden Resistenzbildung und der Wahrscheinlichkeit eines nachfolgenden Therapieversagens effektiv zu begegnen.

Nebenwirkungsmanagement bei TKI-Therapie


Die Therapieentscheidung bei Vorliegen einer CML, sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinie, beinhaltet zunehmend die Berücksichtigung des individuellen Tolerabilitätsprofils des Patienten, bemerkte PD Dr. Philipp le Coutre, Berlin. Laut ELN-Leitlinien sollte nach Versagen der Erstlinientherapie ein Zweitlinien-TKI zum Einsatz kommen oder eine allogene Stammzelltransplantation erwogen werden (1). In die PACE-Studie wurden intensiv vorbehandelte Patienten eingeschlossen, bei denen eine allogene Stammzelltransplantation mit einem hohen Risiko einhergegangen wäre. Ponatinib stellt eine wirksame Therapieoption für dieses Patientenkollektiv dar, zeigte le Coutre.

Das Management kardiovaskulärer Toxizitäten unter TKI-Behandlung gewinne zunehmend an Bedeutung, aber der Pathomechanismus der kardiovaskulären Nebenwirkungen sei nach wie vor ungeklärt und definitive Empfehlungen stünden noch aus. Für Imatinib und Nilotinib wurden seit 2011 sowohl bei Patienten mit als auch ohne vaskuläre Risikofaktoren Gefäßnebenwirkungen beschrieben (4, 5). In der PACE-Studie wurden für 9% der Patienten unter Ponatinib-Therapie klinisch relevante thrombotische Ereignisse beschrieben, von denen 3% der Behandlung zugeschrieben wurden (2). Bei über der Hälfte dieser Patienten lag in der Anamnese eine koronare Herzkrankheit (KHK) vor und fast alle Patienten zeigten zumindest einen kardiovaskulären Risikofaktor. Neben den kardiovaskulären Störungen sind auch Pankreatitis und Rash dosisabhängig aufgetreten, sie konnten unter einer Dosis-Reduktion verringert werden.
Interdisziplinäres Team sollte Kardiologen einschließen

Prof. Dr. Rudolf Kirchmair, Innsbruck, sprach sich im Rahmen des DGHO-Symposiums in der CML-Behandlung für die enge Zusammenarbeit von Onkologen und Kardiologen aus. Mit einfachen Maßnahmen, wie z.B. dem Knöchel-/Arm-Index (ABI-Messung), könne das Risiko einer Gefäßerkrankung bestimmt werden. Um das Risiko von Gefäßnebenwirkungen zu verringern, seien Allgemeinmaßnahmen wie Nikotinkarenz, Lifestyle-Änderungen (Gewicht, Ernährung, Bewegung) oder auch die Kontrolle von Blutdruck und Blutzucker sehr wichtig. Die Dosisreduktion von Ponatinib habe auch einen signifikanten Effekt auf die Apoptose von Endothelzellen, so Kirchmair. Eine Dosisreduktion könne möglicherweise das Auftreten von Gefäßnebenwirkungen verhindern oder zumindest verringern.

"Für die Behandlung der CML", fasste Prof. Dr. Andreas Hochhaus als Vorsitzender des Symposiums zusammen, "sei es nun eines der Ziele in laufenden klinischen Studien, zumindest einem Teil der Patienten das Absetzen der Therapie zu ermöglichen. Bei Patienten, die diese Möglichkeit nicht haben, sollten durch ein wirksames Therapiemanagement die Nebenwirkungen so gering wie möglich gehalten werden. Für die Drittlinientherapie mit Ponatinib bedeutet dies, ein Patientenmonitoring entsprechend der klinischen Leitlinien durchzuführen und nach Erreichen einer MCyR die Dosis zu reduzieren."

Dr. Ine Schmale

ARIAD-Satellitensymposium: "Zukunftsweisende Strategien für die Behandlung der Chronischen Myeloischen Leukämie - Diagnostik, Therapie und Patientenführung", 12.10.2014

Literaturhinweise:

(1) Baccarani M et al. Blood 2013; 122:872-884.
(2) Cortes JE et al. N Engl J Med. 2013; 369:1783-1796.
(3) Kantarjian HM et al. ASCO 2014; Abstr. #7081.
(4) Aichberger et al. Am J Hematol. 2011; 86:533-539.
(5) Le Coutre P et al. JNCI 2011; 103:1347-1348.


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