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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. Dezember 2015 Chronische myeloische Leukämie – Dasatinib: Frühes und tiefes Ansprechen entscheidend für gute Langzeitprognose

In der Behandlung von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) ist die Zeit bis zum Ansprechen entscheidend und gilt als wichtiger prädiktiver Marker für den Langzeitverlauf. Nach den Daten verschiedener Studien wird unter Tyrosinkinasehemmern der zweiten Generation wie Dasatinib (Sprycel®) im Vergleich zu Imatinib nach drei Monaten Behandlung eine höhere Ansprechrate in Bezug auf molekulare und zytogenetische Endpunkte erreicht (1).

Die Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) als Erstlinientherapie der chronischen myeloischen Leukämie (CML) vor über zehn Jahren stellte einen entscheidenden Durchbruch in der zielgerichteten Behandlung der Leukämie dar und ist heute etablierter Standard. Mittlerweile können die Patienten ein Langzeitüberleben erreichen.

Das gilt insbesondere dann, wenn die Patienten auf molekularer Ebene bereits drei Monate nach Therapiebeginn optimal ansprechen. Dies ist definiert als BCR-ABL-Wert nach internationalem Standard (BCR-ABLIS) von ≤ 10% (2). Ein frühes molekulares Ansprechen ist prädiktiv für das progressionsfreie Langzeitüberleben und mit einer nahezu normalen Lebenserwartung assoziiert (2).

 

DASISION-Studie: Schnelle und tiefe molekulare Remission

Die Bedeutung des raschen Ansprechens nach drei Monaten Behandlung konnte auch bei der Behandlung mit Tyrosinkinase-Inhibitoren der zweiten Generation wie Dasatinib gezeigt werden. Dafür sprechen die Daten der finalen 5-Jahres-Auswertung der DASISION (Dasatinib versus Imatinib Study In Treatment-Naive CML Patients)-Studie, in der 519 neu diagnostizierte CML-Patienten aus 108 Zentren in 26 Ländern randomisiert entweder den TKI der ersten Generation Imatinib 400 mg/Tag oder Dasatinib 100 mg/Tag erhielten (1).

Wie Abbildung 1 zeigt, erreichten die Studienteilnehmer unter Dasatinib höhere Raten einer guten molekularen Remission (MMR = major molecular response), als dies unter Imatinib der Fall war (76% vs. 64%; p=0,0022). Zudem ließ sich mit Dasatinib nach 5 Jahren bei mehr Patienten als mit Imatinib eine tiefe molekulare Remission (MR4,5), also eine Reduktion der BCR-ABLIS-Werte um 4,5 Log-Stufen, erzielen (42% vs. 33%; p=0,0251). Auch in der DASISION-Studie bestätigte sich, dass der als frühe molekulare Response definierte BCR-ABLIS-Meilenstein mit einem längeren Gesamtüberleben (OS) sowie progressionsfreien Überleben assoziiert ist.

Abb. 1: Kumulative MMR-Raten über den Zeitverlauf unter Dasatinib und Imatinib (mod. nach (1)). *Majore molekulare Remission; BCR-ABLIS ≤ 0,1%
Abb. 1: Kumulative MMR-Raten über den Zeitverlauf unter Dasatinib und Imatinib (mod. nach (1)).

 

Die erste Interimsanalyse der interventionellen, nicht randomisierten Studie DASAPOST (Dasatinib in Patients With Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase) zeigte zudem, dass CML-Patienten mit einem späten suboptimalen Ansprechen auf Imatinib (keine MMR nach 18 Monaten) von einer Umstellung auf Dasatinib profitieren (3). Demzufolge erreichten 83% der Studienteilnehmer 6 Monate nach dem Switch eine gute molekulare Remission (MMR, BCR-ABLIS ≤ 0,1%).

Die offene, randomisierte Phase-IIb-Studie DASCERN (Dasatinib Versus Imatinib in Patients With Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia Who Have Not Achieved an Early Optimal Response to Imatinib) prüft derzeit den Nutzen einer frühzeitigen Umstellung auf Dasatinib von CML-Patienten mit suboptimalem Ansprechen (BCR-ABLIS nach drei Monaten > 10%) (4). Geplant ist die Aufnahme von 258 Patienten, primärer Endpunkt ist der Anteil von Studienteilnehmern mit einer MMR nach zwölf Monaten.

 

In Remission auch ohne Therapie?

Ein zukünftiges Ziel für CML-Patienten könnte die therapiefreie Remission sein. Die Frage, ob und wie die Remission nach einem frühen und tiefen molekularen Ansprechen und nach Absetzen des TKI therapiefrei aufrechtzuerhalten ist, wird derzeit umfangreich in klinischen Studien untersucht, unter anderem in der offenen Phase-II-Studie DASFREE (Dasatinib Therapy Discontinuation In Patients With Chronic Phase Chronic Myeloid Leukemia With Stable Complete Molecular Response) (5). Eingeschlossen werden Patienten, die nach drei Monaten einen BCR-ABL-Wert von ≤ 10% erreicht haben und sich in einer stabilen tiefen molekurlaren Remission (MR4,5) befinden. Als primärer Endpunkt gilt die MMR-Rate zwölf Monate nach Absetzen von Dasatinib, geplant ist der Einschluss von 79 Patienten.

 

Kombinationstherapie aus TKI und PD-1-Antikörper

Der Wirkmechanismus von Dasatinib umfasst neben der BCR-ABL-Hemmung auch antileukämische Immuneffekte (6). Diese stellen die Rationale für einen kombinierten Ansatz mit Wirksubstanzen wie dem PD-1-Inhibitor Nivolumab dar, dessen immunvermittelte antitumorale Effekte bereits beim fortgeschrittenen malignen Melanom oder nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) genutzt werden. CML-Zellen exprimieren zudem den PD-1-Liganden (PD-L1).

Daher wird derzeit in einer klinischen Studie die Sicherheit und vorläufige Wirksamkeit der Kombination von TKI mit PD-1-Antikörper bei Patienten mit CML in chronischer oder akzelerierter Phase evaluiert (7). Primärer Endpunkt ist die Sicherheit und Verträglichkeit der Kombinationstherapie gemessen anhand dosislimitierender Toxizitäten. Als sekundäre Wirksamkeitsendpunkte wurden die MMR- sowie MR-Raten nach 6, 12, 24 und 36 Monaten festgelegt (MMR: ≥ 3-Log-Reduktion BCR-ABL oder BCR-ABLIS ≤ 0,1%. MR: 4,5-Log-Reduktion BCR-ABL oder BCR-ABLIS 0,00316%).

 

Verträglichkeit essenziell für Adhärenz

Der Adhärenzverlust zählt zu den wichtigsten Faktoren für ein Nachlassen des Therapieansprechens (8). Neben einer alltagstauglichen Dosierung spielt die Verträglichkeit der Medikation eine wichtige Rolle für die Adhärenz und damit den Therapieerfolg. Bei der Entscheidung für die Auswahl der Behandlung sollten daher die unterschiedlichen Nebenwirkungsprofile der TKI berücksichtigt werden.

Die längsten Follow-up-Ergebnisse für einen TKI der zweiten Generation liefern die 7-Jahres-Daten der Studie CA180-034 (9). In der Langzeitanalyse der ursprünglich als Dosisoptimierungsstudie für Dasatinib konzipierten Untersuchung zeigten sich keine neuen und/oder unerwarteten Sicherheitssignale, auch die Raten unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse blieben über alle Dosierungsarme hinweg stabil.

Eine interessante Strategie zur Optimierung der Verträglichkeit könnte die Pharmakokinetik von Dasatinib bieten, da sie eine hochpotente BCR-ABL-Hemmung mit kurzer Serumhalbwertszeit verbindet (10). Die geplante Studie DasaHIT (Dasatinib Holiday for Improved Tolerability) soll evaluieren, ob ein wochenendfreies Einnahmeregime („5 + 2“) zur optimierten Verträglichkeit bei vergleichbarer Wirksamkeit beitragen könnte.


Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb

Dr. med. Katrina Recker

Literatur:

(1) Cortes J et al. Blood 2014; 124: 152.
(2) Baccarani M et al. Blood 2013; 122: 872-884.
(3) García-Gutiérrez V et al. EHA 2015, Abstr. E1117.
(4) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01593254, abgerufen 30.10.15.
(5) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01850004, abgerufen 30.10.15.
(6) Porkka K et al. J Clin Oncol 2014; 32: 5s, Suppl. Abstr. TPS7119.
(7) https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02011945, abgerufen 30.10.15.
(8) Ibrahim AR et al. Blood 2011; 117: 3733-3736.
(9) Shah NP et al. Oral Session, ASH 2014, Abstr. 520.
(10) La Rosée P et al. Ann Hematol 2013; 92: 1345-1350.


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