Mittwoch, 28. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Imnovid
Imnovid
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 2/4

Anzeige:
Avastin MammaCA BC
Avastin MammaCA BC
 


Optionen in der Zweitlinie
 
Etwa ein Drittel der Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom (in Studien 16%-57%) können eine Zweitlinientherapie erhalten (1). Daten aus Studien zu dieser Indikation werden allerdings meist an einem prognostisch günstigen Patientenkollektiv durchgeführt, was bei der Interpretation der Daten zu beachten ist. Zu der Gruppe der Zweitlinientherapie-Patienten zählen auch Patienten, bei denen es in relativ kurzer Zeit nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie, d.h. innerhalb von 6 Monaten, zum Auftreten von Metastasen kam. In diesem Fall geht man davon aus, dass die Tumorzellen refraktär gegen die eingesetzte adjuvante Chemotherapie waren. In der Zweitlinie wurden zahlreiche Substanzen untersucht, u.a. 5-FU, Gemcitabin, Docetaxel, nab-Paclitaxel, Cisplatin, Oxaliplatin, Irinotecan, nanoliposomales Irinotecan und Kombinationen aus diesen Substanzen (18). In Studien unterschiedlicher Patientenzahl und Qualität wird ein PFS von etwa 1,5-5,1 Monaten und ein medianes OS von 3,3-9,9 Monaten beschrieben (18). Dabei zeigt sich in systematischen Reviews ein Überlebensvorteil für die systemische Therapie im Vergleich zu rein supportiver Therapie (mOS 6 Monate vs. 2,8 Monate) (19). Gemcitabin hat einen Stellenwert in der Zweitlinientherapie, wenn in der Erstlinientherapie eine nicht-Gemcitabin-haltige Chemotherapie eingesetzt wurde. Eine Studie berichtete für dieses Konzept ein mPFS von 3,4 Monaten (5). In der Studie von Conroy wurde Gemcitabin bei Progress unter FOLFIRINOX eingesetzt. Das mOS lag hier bei 4,4 Monaten unter einer Gemcitabin-Zweitlinientherapie (3).
 
Die Frage, ob die Kombination aus Gemcitabin + nab-Paclitaxel ein effektives und sicheres Protokoll in der Zweitlinientherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms ist, wurde bislang nicht in randomisierten, prospektiven Studien untersucht. Es liegt lediglich eine nicht randomisierte Kohortenstudie vor. In diese Analyse wurden Patienten eingeschlossen, die in der Erstlinientherapie FOLFIRINOX erhalten hatten und bei denen unter dieser Therapie ein Progress aufgetreten war (95%) oder die wegen Toxizität die Therapie nicht mehr erhalten konnten (5%). Die Mehrzahl der Patienten hatten einen ECOG-PS von 1. Im Median konnten 4 Zyklen Gemcitabin und nab-Paclitaxel verabreicht werden. Die Gesamttumor-Ansprechrate betrug 17,5%, das mPFS lag bei 5,1 Monaten und das mOS bei 8,8 Monaten. Die Grad-3/4-Toxizität der Kombination in der Zweitlinie war erheblich: Bei 38% der sorgfältig ausgewählten Patienten trat eine Grad-3- oder -4-Toxizität auf, v.a. Neutropenie (12,5%), Thrombopenie (6,5%), Neurotoxizität (12,5%) und Asthenie (12,5%). Bei 67% der Patienten musste die Dosis einer oder beider Chemotherapie-Komponenten reduziert werden. Die Wirkung der Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel war in der Zweitlinie unabhängig von der Effektivität von FOLFIRINOX in der Erstlinie (18). Auch eine Monotherapie mit nab-Paclitaxel wurde in der Zweitlinientherapie nach einer Gemcitabin-basierten Erstlinientherapie in einer einarmigen Phase-I/II-Studie an 19 Patienten untersucht. Das mPFS lag bei 1,7 Monaten, die 6-Monats-Überlebensrate bei 58% und das geschätzte mOS bei 7,3 Monaten. Eine Grad-3/4-Toxizität manifestierte sich v.a. als Neutropenie (32%), neutropenes Fieber (11%) und Anämie (11%). Angesichts des PFS erscheint die Monotherapie mit nab-Paclitaxel in dieser Kohorte nicht besonders effektiv (13).
 

Daten zur Zweitlinientherapie
 
Kombinationen mit Oxaliplatin
 
Die Studie CONKO-003 untersuchte ein modifiziertes 5-FU/Oxaliplatin-Kombinationsprotokoll, das sog. OFF-Schema (5-FU 200 mg/m2 30 min, 5-FU 2 g/m2 24 h, d 1, 8, 15, 22 + Oxaliplatin 85 mg/m2 d 8 und 22) im Vergleich zu rein supportiver Therapie (best supportive care, BSC). Der BSC-Kontroll-Arm der Studie wurde nach 46 Patienten vorzeitig beendet (17), die Studie wurde weitergeführt mit 5-FU/FS (FF) als Kontroll-Arm (16). In die Studie wurden Patienten mit einem KPS (Karnofsky performance status scale) von mind. 70% und v.a. metastasierter Erkrankung eingeschlossen. Die Vorbehandlung bestand in der Regel in Gemcitabin. Im Vergleich zu reiner BSC ergab sich ein mOS für OFF von 4,82 Monaten vs. 2,3 Monaten bei BSC alleine (HR=0,45). Im Vergleich zu OFF mit 5-FU/FS zeigte sich bei insgesamt 160 Patienten ein mOS von 5,9 Monaten für das OFF-Protokoll und 3,3 Monaten bei FF (HR=0,66). Das mPFS lag in der Zweitlinie für OFF bei 2,9 Monaten, für FF bei 2 Monaten (HR=0,68) (Tab. 3) (16). OFF war unabhängig von der Dauer der Erstlinientherapie, KPS und Metastasierungsstatus FF überlegen. Die Verträglichkeit des OFF-Protokolls war gut mit einer sehr geringen Rate an Grad-3- und -4-Toxizitäten. 4% der Patienten im OFF-Arm entwickelten eine Grad-3-Neuropathie (Tab. 4). Eine Reduktion der Oxaliplatin-Dosis auf 75% war nur in 10% der Gaben erforderlich, 9% der geplanten Oxaliplatin-Gaben wurden nicht verabreicht, 81% der Oxaliplatin-Gaben erfolgten mit normaler Dosis. Die Rate an Grad 3-Schmerzereignissen war im Vergleich zum FF-Arm unter dem OFF-Protokoll geringer. Damit scheint das OFF-Protokoll in diesem Patientenkollektiv gut verträglich zu sein.
 
Tab. 3: Effektivität unterschiedlicher Therapieprotokolle für die Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom. mOS=medianes Gesamtüberleben, mPFS=medianes progressionsfreies Überleben, nal-Iri=nanoliposomales Irinotecan
Lupe
Tab. 3: Effektivität Zweitlinientherapie
 
Tab. 4: Nebenwirkungen (CTC-Grad 3/4) der Zweitlinien-Therapieprotokolle. nal-Iri=nanoliposomales Irinotecan
Lupe
Tab. 4: Nebenwirkungen Zweitlinien-Therapieprotokolle

 
 
Die Kombination von 5-FU/FS und Oxaliplatin wurde in einer weiteren Studie in der Zweitlinie im Vergleich zu 5-FU/FS geprüft. Die PANCREOX-Studie (8) untersuchte an 108 Patienten ein modifiziertes FOLFOX6-Protokoll (LV 400 mg/m2, 5-FU 400 mg/m2 als Bolus d1, danach 2.400 mg/m2, Oxaliplatin 85 mg/m2 über 46 h alle 14 Tage) im Vergleich zu 5-FU/FS. Eingeschlossen wurden überwiegend Patienten mit ECOG-PS 1 (75%). Die meisten Patienten (75%) hatten vorher eine Gemcitabin-Monotherapie erhalten, etwa 25% in beiden Armen eine Kombinationstherapie. Das Tumoransprechen war mit 13,2% im mFOLFOX6-Arm und 8,5% im FF-Arm numerisch im mFOLFOX6-Arm besser. Das mPFS im mFOLFOX6-Arm lag bei 3,1 Monaten, im FF-Arm bei 2,9 Monaten (HR=1,00). Mit mFOLFOX6 wurde ein mOS von 6,1 Monaten in der Zweitlinie erreicht. Überraschend war das mOS von 9,9 Monaten in der Zweitlinie im Kontroll-Arm, der die 5-FU/FS-Therapie erhielt (HR=1,78) (Tab. 3). Die Gründe dafür sind unklar, da diese Überlebenszeiten nicht einmal von Kombinationstherapien wie z.B. Gemcitabin + nab-Paclitaxel in der Erstlinie erreicht werden. Die Subgruppenanalyse legt – bei kleiner Patientenzahl – nahe, dass Patienten ≤ 70 Jahre eher von FF profitieren, was im Kontext anderer Daten zu Lebensalter und Therapieintensivierung nicht erklärlich ist. Allerdings waren unter den Patienten, die jünger als 70 waren und mFOLFOX erhielten, mehr Patienten mit einem ECOG-PS von 2 (12% mFOLFOX vs. 3% FF). Im mFOLFOX-Arm traten deutlich mehr Grad-3/4-Nebenwirkungen auf (63% vs. 11%) (Tab. 4). In 10% der Fälle führte eine Nebenwirkung zum Therapieabbruch (0% im FF-Arm). Im mFOLFOX-Arm musste bei fast der Hälfte der Patienten die Oxaliplatin-Dosis reduziert werden, v.a. wegen Hämatotoxizität und Polyneuropathie. Auch die 5-FU-Dosis wurde bei 45% der Patienten im mFOLFOX-Arm reduziert, meist wegen Hämatotoxizität vs. 15% der Patienten im FF-Arm. Die Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität war in beiden Armen nicht unterschiedlich. Die Autoren beschreiben mehr Studienabbrüche wegen Krankheitsprogress im FF-Arm (75% vs. 55%), dafür mehr Studienabbrüche wegen Nebenwirkungen im mFOLFOX-Arm (20% vs. 2%). Auch Drittlinientherapien wurden erfasst. 23% der Patienten im FF-Arm, aber nur 7% der Patienten im mFOLFOX-Arm erhielten eine Drittlinientherapie, u.a. mit nab-Paclitaxel oder Paclitaxel, FOLFOX oder sogar FOLFIRINOX. Patienten, die mFOLFOX in der Zweitlinie erhalten hatten, wurden in der Drittlinie i.d.R. nur mit Monotherapien wie FF, Capecitabin oder Paclitaxel, also weniger aktiv, behandelt.
 
Insgesamt ist nach den verfügbaren Studien das mFOLFOX-Regime in der Zweitlinie deutlich toxischer als OFF bei vergleichbaren Ergebnissen im mOS.
 
Ob sich das in der PANCREOX-Studie überaus gute Überleben der Patienten, die mit FF behandelt wurden, allein durch die Drittlinientherapien erklären lässt und inwieweit die Toxizität von mFOLFOX und/oder Imbalancen in den Studien-Armen für die Ergebnisse eine Rolle spielen, ist unklar. Angesichts der Daten der PANCREOX-Studie würde man beim Einsatz von Oxaliplatin in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms dem OFF-Protokoll den Vorzug geben.
 
 

Anzeige:
Kyprolis

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"CME – Pankreaskarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA25 virtuell
  • Real-life-Daten zur CAR-T-Zell-Therapie bei r/r DLBCL und BCP-ALL zeigen hohe Ansprechraten – neuer Prädiktor für Ansprechen identifiziert
  • CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL: TMTV als Prädiktor für frühen Progress
  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib