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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. März 2010 CME-Fortbildung: Zielgerichtete Therapie des NSCLC

Martin Reck, Onkologischer Schwerpunkt, Krankenhaus Großhansdorf.

Das fortgeschrittene nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) zählte bis vor wenigen Jahren mit einer medianen Überlebenszeit von acht bis zehn Monaten zu den Tumorentitäten mit einer besonders schlechten Prognose. Eine deutliche Verbesserung der Therapieergebnisse brachten erst die Zulassung zielgerichteter Substanzen und die Entwicklung Subgruppen-spezifischer Therapieansätze. Der Beitrag gibt einen Überblick über die beim fortgeschrittenen NSCLC zugelassenen Biologicals Bevacizumab, Erlotinib und Gefitinib, analysiert die Ursachen des negativen CHMP-Votums für Cetuximab und gibt einen Ausblick auf weitere Substanzen, die zur Zeit in Phase-III-Studien untersucht werden.
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Vielversprechende Ansätze einer zielgerichteten Therapie des NSCLC sind Signalwege, die über VEGF (vascular endothelial growth factor) und seine Rezeptoren sowie EGFR (epidermal growth factor receptor) vermittelt werden. Beide Zielstrukturen sind bei soliden Tumoren Schlüsselfaktoren der Proliferation, Angiogenese, Vaskularisierung und Metastasierung. Die gezielte Hemmung dieser Signalwege kann daher sowohl eine Hemmung der Tumorprogression als auch eine Tumorregression ermöglichen.

Bevacizumab
Die Bindung des rekombinanten humanisierten monoklonalen Antikörpers Bevacizumab an den Gefäßwachstumsfaktor VEGF normalisiert das bei erhöhter VEGF-Expression chaotische Blutgefäßsystem, verringert die erhöhte Gefäßpermeabilität, verbessert den Einstrom gleichzeitig applizierter Substanzen in den Tumor (frühe Wirkungen) und hemmt die Neoangiogenese (kontinuierliche Wirkung).
Aufgrund dieses universellen Therapieansatzes ist Bevacizumab bei einer Vielzahl solider Tumoren wirksam. Die aktuelle Zulassung umfasst neben der Erstlinientherapie des nicht-squamösen fortgeschrittenen NSCLC auch die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms, metastasierten Mammakarzinoms und metastasierten Nierenzellkarzinoms.

Phase-III-Studien zur First-Line-Therapie
Beim inoperablen fortgeschrittenen, metastasierten oder rezidivierenden NSCLC ohne vorwiegende Plattenepithel-Histologie wird der VEGF-Antikörper mit einer platinhaltigen Chemotherapie kombiniert. Grundlagen hierfür sind die Ergebnisse der Phase-III-Studien ECOG4599 und AVAiL (Avastin in Lung), an denen insgesamt 1921 Chemotherapie-naive Patienten mit fortgeschrittenem, nichtsquamösem NSCLC und ohne relevante Hämoptysen teilnahmen. Beide Studien erreichten ihren primären Endpunkt.
In der Studie 4599 der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) erhielten 434 Chemotherapie-naive Patienten mit rezidiviertem oder fortgeschrittenem NSCLC im Stadium IIIB/IV Bevacizumab (15 mg/kg, q3w, bis zum Progress) in Kombination mit bis zu sechs Zyklen Carboplatin (AUC 6)/Paclitaxel (200 mg/m2), 444 Patienten wurden allein chemotherapeutisch behandelt [1]. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Progressionsfreies Überleben (PFS), Ansprechrate (RR) und Sicherheit wurden als sekundäre Endpunkte analysiert.
Bevacizumab reduzierte das Sterberisiko statistisch signifikant um 21% (Hazard Ratio [HR] 0,79; 95%-KI 0,67-0,92; p=0,003) und verlängerte das mediane Gesamtüberleben von 10,3 auf 12,3 Monate. Noch stärker als im Gesamtkollektiv verbesserte der VEGF-Antikörper das Gesamtüberleben bei Patienten mit Adenokarzinom (69% des Gesamtkollektivs). Mit median 14,2 Monaten lebten diese Patienten 3,9 Monate länger als bei der platinhaltigen Zweierkombination (Abb. 1) [2]

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Abb. 1: Phase-III-Studie ECOG 4599: Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Bevacizumab bei Patienten mit Adenokarzinom (nach Sandler et al., 2008)


Das mediane PFS stieg im Gesamtkollektiv von 4,5 auf 6,2 Monate, wobei das Progressionsrisiko statistisch signifikant um 34% verringert wurde (HR 0,66; 95%-KI 0,57-0,77; p<0,001). Die objektive Ansprechrate wurde durch Bevacizumab mehr als verdoppelt (15% vs. 35%) [1].
In der 3-armigen AVAiL-Studie erhielten Chemotherapie-naive Patienten aus überwiegend europäischen Zentren Bevacizumab (7,5 mg/kg oder 15 mg/kg, q3w, bis zum Progress (n=345 bzw. n=351) oder Placebo (n=347) in Kombination mit bis zu sechs Zyklen Cisplatin (80 mg/m2)/Gemcitabin (1250 mg/m2) [3, 4]. Primärer Endpunkt der AVAiL-Studie war das progressionsfreie Überleben. Zu den sekundären Endpunkten zählten Gesamtüberleben und Ansprechrate.
Die Zugabe des VEGF-Antikörpers zu dem in Europa häufig verwendeten Cisplatin/Gemcitabin [CG]-Schema reduzierte in beiden Dosierungen statistisch signifikant das Progressionsrisiko (7,5 mg/kg: HR 0,75; 95%-KI 0,62-0,91;p=0,003 (Abb. 2); 15,0 mg/kg: HR 0,82; 95%-KI 0,68-0,98; p=0,03), wobei das mediane PFS von 6,1 Monaten (CG+Placebo) auf 6,7 bzw. 6,5 Monate (CG+Bevacizumab 7,5 mg/kg bzw. 15,0 mg/kg) stieg.

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Abb. 2: Phase-III-Studie AVAiL: Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch Bevacizumab (7,5 mg/kg) (nach Reck et al., 2009)


Die Ansprechraten nahmen von 20% auf 34% bzw. 30% zu. Bei ungewöhnlich langen medianen Überlebenszeiten von mehr als 13 Monaten in allen Therapiearmen war der Überlebensvorteil in den beiden Bevacizumab-Armen nicht statistisch signifikant. Zurückzuführen ist dieses überraschende Ergebnis möglicherweise darauf, dass mehr als 60% der Patienten eine individuell wählbare Folgetherapie erhielten, die das Gesamtüberleben eventuell unterschiedlich beeinflusste.
Die Inzidenz schwerer pulmonaler Blutungen, die in der vorausgegangenen Phase-II-Studie AVF0757g 6,1% betrug [5], wurde durch Selektion von Patienten mit nichtsquamöser Histologie in der ECOG4599-Studie auf 1,9% und in der AVAiL-Studie auf 1,5% bzw. 0,9% reduziert [4].

Daten aus dem Versorgungsalltag
Das Nutzen-Risiko-Profil von Bevacizumab im klinischen Alltag zeigten die Phase-IV-Studie SAiL (Safety of Avastin in Lung) und die Beobachtungsstudie ARIES (Avastin Regimes: Investigation of Treatment Effects and Safety). In beiden Studien wurde Bevacizumab mit unterschiedlichen Chemotherapien kombiniert, und es wurden auch Ältere, Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand (ECOG PS 2) sowie Patienten mit therapeutischer Antikoagulation aufgenommen. An der ARIES-Studie konnten auch Patienten mit bekannten Hirnmetastasen teilnehmen [6, 7].
Die bei der gemeinsamen ECCO/ESMO-Jahrestagung 2009 präsentierten finalen Daten der SAiL-Studie und Interimsdaten der ARIES-Studie bestätigten bei insgesamt über 3900 Patienten das zuvor in Phase-III-Studien gezeigte meist gut beherrschbare Sicherheitsprofil von Bevacizumab [8, 9]. Die für das SAiL-Kollektiv vorliegenden Effektivitätsdaten, nach denen die Patienten median 14,6 Monate überlebten, zeigten darüber hinaus, dass auch geeignete Patienten im klinischen Alltag einen deutlichen Überlebensvorteil von der zusätzlichen Gabe des VEGF-Antikörpers haben. Ältere Patienten über 65 Jahre profitierten mit einer Krankheitskontrollrate von fast 90% ebenso stark von Bevacizumab wie jüngere (Abb. 3).

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Abb. 3: Phase-IV-Studie SAiL: Krankheitskontrollraten unter Bevacizumab bei Patienten ≤ 65 und > 65 Jahre (nach Garrido et al., 2009)


Nachdem für die Subgruppe der Patienten mit Hirnmetastasen auch die beiden Studien ATLAS und PASSPORT ein akzeptables Verträglichkeitsprofil belegten [10], wurde im Frühjahr 2009 die ursprünglich für unbehandelte ZNS-Metastasen bestehende Kontraindikation aufgehoben. Bevacizumab kann seitdem auch bei Patienten mit ZNS-Metastasen eingesetzt werden.

Prädiktoren für ein Therapieansprechen
Die vorliegenden Studiendaten deuten darauf hin, dass bei Bevacizumab die Tumorhistologie ein wichtiger Prädiktor für das Ansprechen ist. In der ECOG4599-Studie verlängerte die Zugabe des VEGF-Antikörpers das mediane OS bei Patienten mit Adenokarzinom um 3,9 Monate (14,2 vs. 10,3 Monate). Patienten mit großzelligem NSCLC hatten dagegen nur einen Überlebensvorteil von 1,3 Monaten (10,0 vs. 8,7 Monate) [2].
Die Entwicklung einer Hypertonie war in der SAiL-Studie mit einem besseren klinischen Ergebnis assoziiert. Einer explorativen Analyse zufolge lebten Patienten, die unter Bevacizumab einen Blutdruckanstieg aufwiesen, im Median länger als solche ohne Hypertonie (18,8 vs. 12,9 Monate). Diese Beobachtung muss allerdings noch in weiteren Studien bestätigt werden [11].
Die Bedeutung von Biomarkern für das Ansprechen auf Bevacizumab, vor allem VEGF-A, sVEGFR 1, sVEGFR2, PIGF und E-Selectin, wird zurzeit in der Phase-II-Studie ABIGAIL untersucht.

Kombination unterschiedlicher zielgerichteter Therapien
Die Kombination des VEGF-Inhibitors mit dem oralen EGFR-Inhibitor Erlotinib wurde in der placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie ATLAS untersucht [12]. 743 Patienten, die nach vier Zyklen einer Bevacizumab-haltigen First-Line-Therapie nicht progredient waren, erhielten direkt anschließend eine Konsolidierungstherapie mit Bevacizumab/Erlotinib (B+E; n=370) oder Bevacizumab allein (B+P; n=373). Primärer Studienendpunkt war das progressionsfreie Überleben.
Die Erhaltungstherapie mit den beiden unterschiedlichen zielgerichteten Therapien reduzierte im Gesamtkollektiv das Progressionsrisiko um 28% (HR 0,722; 95%-KI 0,592-0,881; p=0,0012) und verlängerte das mediane PFS um 1,1 Monate (ab Zeitpunkt der Randomisierung zur Erhaltungstherapie: 4,8 vs. 3,7 Monate). Daten zum Gesamtüberleben wurden bisher nicht berichtet.
Die Kombination beider Substanzen wurde auch in der placebokontrollierten Phase-III-Studie BeTaLung bei Patienten mit Versagen einer First-Line-Chemotherapie untersucht [13]. Verglichen mit der Erlotinib-Monotherapie, verbesserte Bevacizumab/Erlotinib statistisch signifikant das mediane progressionsfreie Überleben (3,4 vs. 1,7 Monate; p<0,0001) und die Ansprechrate (12,6 vs. 6,2%; p=0,006). Das in dieser Studie als primärer Endpunkt definierte mediane OS wurde aber nicht verbessert (9,3 vs. 9,2 Monate). Als Ursache hierfür wird unter anderem die hohe Zahl an verabreichten Folgetherapien diskutiert.
Die Wirksamkeit von Bevacizumab/Erlotinib im Vergleich zu Bevacizumab plus Gemcitabin/Cisplatin wird zurzeit in der randomisierten Phase-II-Studie INNOVATIONS (Inoperable Non-Squamous NSCLC Stage IIIB/IV: A RandOmised Phase II Study with BeVAcizumab plus ErloTInib Or Gemcitabin/CisplatiN pluS Bevacizumab) untersucht. Primärer Studienendpunkt ist das PFS bei gleichzeitiger Analyse verschiedener Biomarker.

Erlotinib
Erlotinib ist ein niedermolekularer, oral applizierbarer Inhibitor der intrazellulären Tyrosinkinase des EGF-Rezeptors (EGFR-TKI). Der zur ErbB-Familie zählende transmembrane Rezeptor wird in zahlreichen soliden Tumoren (über)exprimiert. Besonders häufig wird EGFR beim NSCLC, Pankreaskarzinom, Kolorektalkarzinom sowie bei Kopf-Hals-Tumoren exprimiert.
Die aktuelle Zulassung beinhaltet neben dem metastasierten Pankreaskarzinom, wo Erlotinib mit Gemcitabin kombiniert wird, die Monotherapie des lokal fortgeschrittenen und metastasierten NSCLC. Die bereits seit einigen Jahren bestehende Zulassung zur Second-Line-Therapie wird voraussichtlich Ende April 2010 auf die First-Line-Erhaltungstherapie ausgedehnt. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem und metastasiertem NSCLC kann Erlotinib dann sowohl bei Krankheitsprogress als auch unmittelbar nach Abschluss einer First-Line-Chemotherapie eingesetzt werden.

Phase-III-Studie zur Second-Line-Therapie
Die Zulassung von Erlotinib zur Second-Line-Therapie, unabhängig von der Tumorhistologie und dem EGFR-Mutationsstatus, basiert auf den Ergebnissen der BR.21-Studie. In die Phase-III-Studie wurden 731 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC (Stadium IIIB/IV) aufgenommen, die nach mindestens einer Chemotherapie progredient waren. Im Verhältnis 2:1 randomisiert, wurden sie bei optimaler Supportivtherapie (BSC) mit Erlotinib (150 mg/d) oder Placebo behandelt [14]. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Zu den sekundären Endpunkten zählten PFS, Gesamtansprechen, Verträglichkeit und Lebensqualität.
Erlotinib reduzierte das Sterberisiko im Gesamtkollektiv statistisch signifikant um 30% (HR 0,70; 95%-KI 0,58-0,85; p<0,001) und verlängerte das mediane Gesamtüberleben um zwei Monate (6,7 vs. 4,7 Monate). Die Ansprechrate nahm auf 8,9% zu (vs. <1%), wobei die mediane Ansprechdauer auf 7,9 Monate verlängert wurde (vs. 3,7 Monate). Das Progressionsrisiko wurde statistisch signifikant um 39% verringert (HR 0,61; 95%-KI 0,51-0,74; p<0,001). Bei einer signifikant längeren Zeit bis zur Verschlechterung der Kernsymptome Dyspnoe, Brustschmerz und Husten (Abb. 4) verbesserte Erlotinib zugleich die globale Lebensqualität und physische Funktion (EORTC QLQ C30 und LC13) [15].
Die Monotherapie mit Erlotinib war gut verträglich. 76% der Patienten entwickelten akneähnliche Hautreaktionen jeglicher Intensität (Grad 3/4: 9%), die prädiktiv für ein Ansprechen auf Erlotinib und meist gut beherrschbar waren. Eine Diarrhö wurde bei 55% (Grad 3/4: 6%) berichtet [14].

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Abb. 4: Phase-III-Studie BR.21: Mediane Zeit bis zur Verschlechterung der NSCLC-assoziierten Symptome Husten, Atemnot und Schmerzen (nach Bezjak et al., 2006)


Daten aus dem Versorgungsalltag
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Erlotinib im Versorgungsalltag zeigten die aktuellen Daten der Phase-IV-Studie TRUST, in die weltweit mehr als 7000 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC unterschiedlicher Histologie aufgenommen wurden, die nach vorausgegangener Chemotherapie oder Radiotherapie progredient oder hierfür nicht geeignet waren [16]. Den Ergebnissen der letzten Interimsanalyse zufolge (Cut-off: 27. Februar 2008), in der die Daten von 6809 Patienten im Alter von median 63 Jahren ausgewertet wurden, waren 25% in einem schlechten Allgemeinzustand (ECOG PS 2 oder 3), bei 78% lag ein NSCLC im Stadium IV vor, bei 55% handelte es sich um ein Adenokarzinom, bei 24% um ein Plattenepithelkarzinom (andere Histologien: 21%).
Mit einer 1-Jahres-Überlebensrate von 38,6%, einem medianen PFS (RECIST-Kriterien) von 14,3 Wochen und einer Krankheitskontrollrate von 69%, darunter 12% komplette und partielle Remissionen, zeigte Erlotinib im klinischen Alltag eine ähnliche Wirksamkeit wie in der randomisierten Phase-III-Studie BR.21. Die Häufigkeit und Intensität des EGFR-Inhibitor-typischen Rashs (alle Grade: 70%; Grad 1/2: 58%) entsprachen ebenfalls den Erwartungen.

Phase-III-Studie zur Erhaltungstherapie
Grundlage der erwarteten Zulassung von Erlotinib zur Erhaltungstherapie, unabhängig von der Histologie und dem Mutationsstatus des EGF-Rezeptors, waren die Ergebnisse der SATURN (SequentiAl Tarceva in UnResectable NSCLC)-Studie. In der Phase-III-Studie wurden Patienten mit NSCLC im Stadium IIIB/IV, die während einer First-Line-Therapie mit einer platinhaltigen Doublette nicht progredient waren (n=889), im Verhältnis 1:1 randomisiert mit Erlotinib (150 mg/d) oder Placebo behandelt [17, 18]. Primäre Studienendpunkte waren das PFS im Gesamtkollektiv und in der Subgruppe mit immunhistochemisch EGFR-positiven Tumoren (EGFR-IHC+). Gesamtüberleben, Biomarker, Verträglichkeit und Lebensqualität wurden als sekundäre Endpunkte analysiert.

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Abb. 5: Phase-III-Studie SATURN: Progressionsfreies Überleben unter Erlotinib im Gesamtkollektiv und verschiedenen klinischen Subgruppen (nach Cappuzzo, 2009)


Mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens in beiden Kollektiven erreichte die SATURN-Studie den primären Endpunkt. Die Erhaltungstherapie mit Erlotinib verringerte im Gesamtkollektiv das Progressionsrisiko um 29% (HR 0,71; 95%-KI 0,62-0,82; p<0,0001), bei Patienten mit EGFR-ICH+-Tumoren um 31% (HR 0,69; 95%-KI 0,58-0,82; p<0,0001). Die Überlegenheit beim PFS war auch in allen klinischen Subgruppen d.h. unabhängig von Geschlecht, Ethnie, Tumorhistologie und Raucherstatus statistisch signifikant (Abb. 5). Den größten Nutzen von Erlotinib hatten Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen (HR 0,10; 95%-KI 0,04-0,25; p<0,0001), der PFS-Vorteil war aber auch bei der in Europa dominierenden Gruppe mit EGFR-Wildtyp statistisch signifikant (HR 0,78; 95%-KI 0,63-0,96; p=0,0185 [19, 20].
Das Sterberisiko wurde durch die Erhaltungstherapie mit Erlotinib im Gesamtkollektiv statistisch signifikant um 19% reduziert (HR 0,81; 95%-KI 0,70-0,95; p=0,0088) bei einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens ab Zeitpunkt der Randomisierung d.h. nach Abschluss der First-Line-Chemotherapie von 11,0 auf 12,0 Monate. Der Überlebensvorteil war bei Patienten mit EGFR-Wildtyp bereits statistisch signifikant (HR 0,77; 95%-KI 0,61-0,97; p=0,0243) (Abb. 6), in der Subgruppe mit aktivierenden EGFR-Mutationen war das mediane Gesamtüberleben wegen der hier deutlich besseren Prognose noch nicht erreicht [20].
Bei guter Verträglichkeit hatte Erlotinib auch in der Erhaltungstherapie keinen negativen Einfluss auf die Lebensqualität (HR 0,96; p=0,6530) und verlängerte statistisch signifikant die Zeit bis zum Auftreten von Schmerzen (HR 0,61; p=0,0080) sowie dem Einsatz von Analgetika (HR 0,66; p=0,0199) [21].

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Abb. 6: Phase-III-Studie SATURN: Gesamtüberleben ab Zeitpunkt der Randomisierung bei Patienten mit EGFR-Wildtyp (nach Brugger et al., 2009)


Prädiktoren für ein Therapieansprechen
Potenzielle Prädiktoren für einen Langzeitbenefit von Erlotinib wurden in einer retrospektiven Studie mit 301 Patienten aus dem deutschen Versorgungsalltag analysiert [22]. Alle Patienten waren mindestens 12 Monate mit Erlotinib behandelt worden, 52% der im Median 66 Jahre alten Patienten erhielten den oralen EGFR-Inhibitor mindestens 18 Monate, 25% mindestens 24 Monate.
Einen Langzeitnutzen hatten neben den Patienten mit günstigen Prognosefaktoren (weibliches Geschlecht, kein Nikotinkonsum, Adenokarzinom) auch Männer, Raucher und Patienten mit Plattenepithelkarzinom. Anders als bei einer Chemotherapie zu erwarten, zählten zu den Erlotinib-Langzeitrespondern nicht nur Patienten mit kompletter oder partieller Remission; bei jedem 2. Langzeitüberlebenden wurde als bestes Ansprechen eine Krankheitsstabilisierung berichtet.
Der wichtigste klinische Prädiktor für ein Therapieansprechen ist bei Erlotinib der in den ersten Therapiewochen auftretende Rash. In der BR.21-Studie lebten im Erlotinib-Arm Patienten mit Hautreaktionen vom Grad 1 (n=135) und Grad ≥2 (n=223) mit median 7,1 bzw. 11,1 Monaten statistisch signifikant länger als solche ohne Rash (n=86) (3,3 Monate) [23]. Die Verwertbarkeit dieses klinischen Markers ist allerdings begrenzt, da bisher nicht vor Therapiebeginn gesagt werden kann, welcher Patient einen Rash entwickeln wird.
Die Bedeutung des Mutationsstatus des EGF-Rezeptors für die Wirksamkeit von Erlotinib bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten ist noch nicht abschließend geklärt. In der Phase-III-Studie SATURN zeigte sich zwar ein eindrucksvoller Vorteil im PFS für Patienten mit einer EGFR-Mutation (HR 0,1), aber auch bei Patienten mit EGFR-Wildtyp war die Verbesserung des PFS statistisch signifikant.

Gefitinib
Gefitinib ist der 2. oral applizierbare EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor, der zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC zugelassen wurde. Anders als bei Erlotinib umfasst die Zulassung auch die First-Line-Therapie, ist aber auf Patienten mit den gegenüber EGFR-TKI besonders empfindlichen Tumoren mit aktivierenden EGFR-Mutationen beschränkt. Bei Nicht-Asiaten stellen diese Patienten einen Anteil von circa 10% am Gesamtkollektiv dar.

Phase-III-Studie zur First-Line-Therapie
Basis der Zulassung von Gefitinib in Abhängigkeit vom Mutationsstatus des EGF-Rezeptors waren die Ergebnisse der Phase-III-Studie IPASS (Iressa Pan ASia Study). Zur Anreicherung von Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen wurde die Studie in Ostasien durchgeführt und auf Patienten mit Adenokarzinom begrenzt, die entweder nie oder zuvor nur leicht geraucht hatten (n=1217) [24]. 609 Patienten erhielten Gefitinib (250 mg/d), 608 wurden mit Carboplatin (AUC 5 oder 6)/Paclitaxel (200 mg/m2) behandelt. Primärer Studien-endpunkt war der Nachweis der Nicht-Unterlegenheit von Gefitinib beim progressionsfreien Überleben. In geplanten Subgruppen-Analysen wurde u.a. der Zusammenhang zwischen EGFR-Mutationsstatus und progressionsfreiem Überleben untersucht.
Mit einer Verringerung des Progressionsrisikos um 26% (HR 0,74; 95%-KI 0,65-0,85; p<0,001) erreichte die Studie den primären Endpunkt und zeigte im Gesamtkollektiv zugleich eine Überlegenheit von Gefitinib vs. Carboplatin/Paclitaxel. Bei Patienten mit nachgewiesenen EGFR-Mutationen (n=261) verringerte der EGFR-TKI das Progressionsrisiko um 52% (HR 0,48; 95%-KI 0,36-0,64; p<0,001). Bei Patienten mit EGFR-Wildtyp (n=176) war Gefitinib dagegen deutlich weniger wirksam als die platinhaltige Doublette (HR 2,85; 95%-KI 2,05-3,98; p<0,001) (Abb. 7).

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Abb. 7: Phase-III-Studie IPASS: Progressionsfreies Überleben unter Gefitinib bei Patienten mit EGFR-mutationspositivem NSCLC und EGFR-Wildtyp (nach Mok et al., 2009)


Der Vorteil beim medianen Gesamtüberleben war zum Zeitpunkt der Datenanalyse, als 37% der Patienten gestorben waren, weder im Gesamtkollektiv noch bei den EGFR-mutationspositiven Patienten statistisch signifikant; bedingt ist dies wahrscheinlich durch die hohe Zahl an Folgetherapien (HR 0,91; 95%-KI 0,76-1,10; HR 0,78; 95%-KI 0,50-1,20).
Gefitinib verursachte seltener unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 oder 4 (29% vs. 61%) und führte seltener zum Therapieabbruch als die Chemotherapie (7% vs. 14%). Als häufigste Nebenwirkungen wurden im Gefitinib-Arm bei 66% der Patienten akneähnliche Hautreaktionen und bei 47% Diarrhö berichtet.

Phase-III-Studie zur Second-Line-Therapie
Die Wirksamkeit von Gefitinib im Vergleich zu Docetaxel untersuchte die Phase-III-Studie INTEREST (Iressa Non-small-cell lung cancer Trial Evaluating REsponse and Survival against Taxotere). 1466 überwiegend nicht-asiatische Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, die zuvor mindestens eine platinhaltige Chemotherapie erhalten hatten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert mit Gefitinib (250 mg/d) oder Docetaxel (75 mg/m2, q3w) behandelt. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben mit dem Nachweis der Nichtunterlegenheit im Gesamtkollektiv und der Überlegenheit in der Subgruppe der Patienten mit hoher EGFR-Kopienzahl [25].
Die Ergebnisse der Per-Protokoll-Analyse bestätigten die Nichtunterlegenheit von Gefitinib hinsichtlich des Gesamtüberlebens (HR 1,020; 95%-KI 0,905-1,150), wobei die mit Gefitinib behandelten Patienten im Median ähnlich lang überlebten wie unter Docetaxel (7,6 vs. 8,0 Monate) (Abb. 8). Eine Überlegenheit bei Patienten mit hoher EGFR-Kopienzahl wurde dagegen nicht beobachtet (HR 1,09; 95%-KI 0,78-1,51; p=0,62).

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Abb. 8: Phase-III-Studie INTEREST: Gesamtüberleben unter Gefitinib oder Docetaxel (nach Kim et al., 2008)


Cetuximab
Cetuximab ist ein chimärer monoklonaler IgG1-Antikörper, der spezifisch mit hoher Affinität an die extrazelluläre Domäne des transmembranen EGF (epidermal growth factor)-Rezeptors bindet und damit gezielt die EGFR-vermittelte Signaltransduktion unterbricht. Neben der Funktionshemmung kann Cetuximab eine Internalisierung und Down-Regulation des EGF-Rezeptors induzieren und zeigt eine Antikörper-abhängige zelluläre Zytotoxizität.
Cetuximab ist zurzeit nur indiziert zur Therapie des metastasierenden, EGFR-exprimierenden Kolorektalkarzinoms ohne K-Ras-Mutation sowie bei Patienten mit fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf-Hals-Bereich. Der im September 2008 eingereichte Antrag auf Erweiterung der Zulassung zur First-Line-Therapie des NSCLC wurde erstmals im Juli 2009 vom Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) abgelehnt. Als Gründe hierfür nannte das CHMP, dass in zwei Phase-III-Studien mit insgesamt 1801 Patienten die Zugabe von Cetuximab zu einer platinhaltigen Standard-Chemotherapie sowohl beim Gesamtüberleben als auch beim progressionsfreien Überleben nur einen mäßigen Nutzen zeigte und dieser die zu erwartenden Nebenwirkungen nicht überwog [26]. Die anschließend erfolgte Re-Evaluation der Studiendaten führte dazu, dass das Komitee sich im November 2009 erneut gegen eine Empfehlung von Cetuximab beim NSCLC aussprach [27].

Phase-III-Studien zur First-Line-Therapie
An der in Europa und Südostasien durchgeführten offenen Phase-III-Studie FLEX (First-line in Lung cancer with ErbituX) nahmen 1125 Chemotherapie-naive Patienten mit EGFR exprimierendem NSCLC im Stadium IIIB/IV teil [28]. 557 Patienten erhielten Cetuximab (Initialdosis 400 mg/m2, ab Tag 8 250 mg/m2, einmal wöchentlich, bis zum Progress oder inakzeptabler Toxizität) in Kombination mit bis zu 6 Zyklen Cisplatin (80 mg/m2, Tag 1, q3w)/Vinorelbin (25 mg/m2, Tag 1 und 8, q3w). 568 Patienten wurden mit der platinhaltigen Doublette allein behandelt. Primärer Studienendpunkt war das Gesamtüberleben. Progressionsfreies Überleben, bestes Gesamtansprechen, Lebensqualität und Sicherheit waren als sekundäre Endpunkte definiert.
Die Zugabe von Cetuximab zu Cisplatin/Vinorelbin reduzierte im Gesamtkollektiv das Sterberisiko statistisch signifikant um 13% (HR 0,87; 95%-KI 0,76-1,0; p=0,044) bei einer Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens von 10,1 auf 11,3 Monate und einer Verbesserung der 1-Jahres-Überlebensrate von 42 auf 47%. Im Studiendesign vorgesehene Analysen zeigten zwar für alle Subgruppen einen Überlebensvorteil, statistisch signifikant war der Unterschied zur alleinigen Chemotherapie aber nur bei Patienten <65 Jahre, Frauen, Kaukasiern und Patienten mit metastasiertem NSCLC (Abb. 9).

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Abb. 9: Phase-III-Studie FLEX: Gesamtüberleben unter Cetuximab im Gesamtkollektiv und klinischen Subgruppen (nach Pirker et al., 2009)


Bemerkenswert war in der FLEX-Studie darüber hinaus, dass Cetuximab zwar die Gesamtansprechrate statistisch signifikant verbesserte (36% vs. 29%; p=0,010), beim medianen progressionsfreien Überleben (4,8 Monate in beiden Gruppen) und Progressionsrisiko aber nicht signifikant überlegen war (HR 0,94; 95%-KI 0,83-1,08; p=0,39).
Eine zweite Phase-III-Studie (BMS 099) wurde zur gleichen Zeit in den USA durchgeführt. In dieser Studie wurde bei 676 chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne Nachweis einer EGFR-Expression die Zugabe von Cetuximab zu Carboplatin und einem Taxan (Paclitaxel oder Docetaxel) mit der alleinigen Chemotherapie verglichen [29]. Primärer Endpunkt war das von einem unabhängigen radiologischen Review-Komitee (IRRC) bestimmte progressionsfreie Überleben. Das Gesamtüberleben zählte in der US-amerikanischen Phase-III-Studie zu den sekundären Endpunkten.
Mit einem vom IRCC bestimmten medianen PFS von 4,40 vs. 4,24 Monaten und einer nicht signifikanten Abnahme des Progressionsrisikos um 10% (HR 0,90; 95%-KI 0,76-1,07; p=0,236) verfehlte die Studie den primären Endpunkt. Das mediane Gesamtüberleben wurde zwar von 8,4 auf 9,7 Monate verlängert, der Überlebensvorteil war aber nicht statistisch signifikant (HR 0,89; 95%-KI 0,75-1,05; p=0,17) [30].

Kriterien für eine mögliche Patientenselektion
Eine Analyse verschiedener molekularer Biomarker zeigte für das FLEX-Kollektiv, dass anders als beim kolorektalen Karzinom der K-Ras-Status beim NSCLC keine Vorhersagen zum Therapieansprechen erlaubt. Auch der EGFR-Mutationsstatus, die Anzahl der EGFR-Genkopien und die Expression von PTEN waren nicht prädiktiv für den Therapieerfolg. Wie für orale EGFR-Inhibitoren gezeigt, lebten auch bei Gabe des EGFR-Antikörpers Patienten mit früher Manifestation akneähnlicher Hautreaktionen signifikant länger als solche ohne Rash [31].

Weitere Substanzen in Phase-III-Studien
Vandetanib
Vandetanib (ZD6474) ist ein oral applizierbarer, selektiver Inhibitor der Tyrosinkinasen des EGF- und VEGF-Rezeptors sowie der bei bestimmten Schilddrüsenkarzinomen nachgewiesenen RET-Kinase.
Nach positiven Phase-II-Daten wurde ein großes Programm mit verschiedenen Phase-III-Studien initiiert, in denen Vandetanib bei chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC untersucht wurde.
• ZODIAC: Vandetanib + Docetaxel vs. Docetaxel + Placebo
• ZEAL: Vandetanib + Pemetrexed vs. Pemetrexed + Placebo
• ZEST: Vandetanib vs. Erlotinib
Nach unbefriedigenden Ergebnissen dieser Phase-III-Studien wurde der Ende Juni 2009 eingereichte Antrag auf eine EU-weite Zulassung im Oktober 2009 vom Antragsteller zurückgenommen [32]. Davon unbeeinflusst ist die Durchführung der Phase-III-Studie ZEPHYR, in der bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und EGFR-TKI-Vorbehandlung Vandetanib + Best Supportive Care vs. BSC verglichen werden.

Sorafenib
Sorafenib ist ein oral applizierbarer Multi-Kinase-Inhibitor, der mehrere der für die Tumor-Angiogenese und -Proliferation wichtigen Targets hemmt. Nach der Zulassung beim Leberzellkarzinom und fortgeschrittenen Nierenzellkarzinom wurde die Substanz auch beim fortgeschrittenen NSCLC untersucht. Mit einer Krankheitsstabilisierungsrate von 59% zeigte Sorafenib in einer Phase-II-Studie bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem NSCLC eine bemerkenswert hohe Monoaktivität [33]. Die anschließend durchgeführte Phase-III-Studie ESCAPE (Evaluation of Sorafenib, Carboplatin And Paclitaxel Efficacy in NSCLC), in der bei Chemotherapie-naiven Patienten Sorafenib mit Carboplatin/Paclitaxel kombiniert wurde, zeigte dagegen keine Vorteile im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie [34]. Auf Empfehlung des unabhängigen Data Monitoring Committees wurde die ESCAPE-Studie daher vorzeitig beendet.

ASA404
ASA404 (Vadimezan) ist ein Vertreter der neuen Wirkstoffklasse der „tumor-Vascular Disrupting Agents“ (tVDA). Anders als Angiogesehemmer, die die Neubildung von Blutgefäßen unterbinden, greifen tVDA die im Tumor bereits existierenden Blutgefäße an. Nachdem die Zugabe von ASA404 (1800 mg/m2) zu Carboplatin/Paclitaxel in einer Phase-II-Studie bei zuvor unbehandelten Patienten eine gute Wirksamkeit zeigte [35], wurden zwei Phase-III-Studien initiiert, in denen ASA404 zurzeit bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC als First-Line-Therapie (ATTRACT-1) und Second-Line-Therapie (ATTRACT-2) untersucht wird.

Abstract

Martin Reck, Onkologischer Schwerpunkt, Krankenhaus Großhansdorf

Until a few years ago, due to a median survival time of eight to ten months, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) was one of the tumour entities with a particularly bad prognosis. Only the licensing of target-oriented substances and the development of subgroup-specific therapeutic approaches has led to a significant improvement of therapy results. Apart from giving an overview of the biological therapy drugs bevacizumab, erlotinib and gefitinib, which have been licensed for the treatment of advanced NSCLC, this article provides an analysis of why cetuximab was rejected by the CHMP and looks at the future prospects of other preparations that are currently being tested in Phase-III studies.

Keywords: lung cancer, targeted therapy, bevacizumab, erlotinib, gefitinib


9
PD Dr. med. Martin Reck

Onkologischer Schwerpunkt
Krankenhaus Großhansdorf
Wöhrendamm 80
D-22927 Großhansdorf

E-mail: dr.martin.reck@web.de


Literatur

1. Sandler A, Gray R, Perry MC, et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006;355:2542-50.
2. Sandler A, Yi J, Hambleton J, et al. Treatment outcomes by tumor histology in Eastern Cooperative Group (ECOG) study E4599 of bevacizumab (BV) with paclitaxel/carboplatin (PC) for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). IASLC Chicago Multidisciplinary Symposium in Thoracic Oncology 2008, Poster 133.
3. Manegold C, von Pawel J, Zatloukal P, et al. BO17704 (AVAiL): a phase III randomised study of first-line bevacizumab combined with cisplatin/gemcitabine (CG) in patients (pts) with advanced or recurrent non-squamous, non-small cell lung cancer (NSCLC). Ann Oncol 2008.19 (suppl 8): ESMO Annual Meeting Proceedings, Abstr. LBA1. oral presentation.
4. Reck M, von Pawel J, Zatloukal P, et al. Phase III trial of cisplatin plus gemcitabine with either placebo or bevacizumab as first-line therapy for nonsquamous non-small-cell lung cancer: AVAiL. J Clin Oncol 2009;27:1227-34.
5. Johnson DH, Fehrenbacher L, Novotny WF, et al. Randomized phase II trial comparing bevacizumab plus carboplatin and paclitaxel with carboplatin and paclitaxel alone in previously untreated locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2004;22:2184-91.
6. Crinò L, Mezger J, Griesinger F, et al. MO19390 (SAiL): Safety and efficacy of first-line bevacizumab (BV)-based therapy in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009;27(15s):Abstr. 8043; ASCO 2009, Poster 8043.
7. Fischbach N, Spigel D, Brahmer J, et al. Preliminary safety and effectiveness of bevacizumab (BV) based treatment in subpopulations of patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) from the ARIES study: a bevacizumab (BV) treatment observational cohort study (OCS). J Clin Oncol 2009;27(15s):Abstr. 8040; ASCO 2009, Poster 8040.
8. Garrido P, Thatcher N, Crinò L, et al. Safety and efficacy of first-line bevacizumab (BV) plus chemotherapy in elderly patients (pts) with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC): SAiL (MO19390). Joint ECCO 15 – 34th ESMO Multidisciplinary Congress 2009, Poster 9170.
9. Jahanzeb M, Fischbach N, Kosty M, et al. Safety of bevacizumab (BV) combined with chemotherapy (CTX) in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC): interim results from the ARIES Lung observational cohort study (OCS). Joint ECCO 15 – 34th ESMO Multidisciplinary Congress 2009, Abstr. O-9006.
10. Akerley WL, Langer CJ, Oh Y, et al. Acceptable safety of bevacizumab therapy in patients with brain metastases due to non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2008;26(May 20 suppl):Abstr. 8043.
11. Thatcher N, Tsai CM, Laskin J, et al. MO19390 (SAiL): hypertension in patients with advanced or recurrent non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC) receiving first-line bevacizumab plus chemotherapy. WCLC 2009. Abstr. C2.4. oral presentation.
12. Miller VA, O’Connor P, Soh C, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase IIIb trial (ATLAS) comparing bevacizumab (B) therapy with or without erlotinib (E) after completion of chemotherapy with B for first-line treatment of locally advanced, recurrent, or metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 2009;27(18s):Abstr. LBA8002.
13. Hainsworth J, Herbst R. A phase III multicenter, placebo-controlled, double-blind, randomized clinical trial to evaluate the efficacy of bevacizumab (Avastin®) in combination with erlotinib (Tarceva®) compared with erlotinib alone for treatment of advanced non-small cell lung cancer after failure of standard first-line chemotherapy (BETA). J Thoracic Oncol 2008;3(Suppl.4):S302.
14. Shepherd FA, Rodrigues Pereira J, et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2005;353:123-32.
15. Bezjak A, Tu D, Seymour L, et al. Symptom improvement in lung cancer patients treated with erlotinib: quality of life analysis of the National Cancer institute of Canada Clinical Trials Group Study BR.21. J Clin Oncol 2006;24:3831-7.
16. Reck M, Mali P, Arrieta O, et al. Global efficacy and safety results from the TRUST study of erlotinib monotherapy in >7000 patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2008. Abstract 262P.
17. Cappuzzo F, Ciuleanu T, Stelmakh L, et al. SATURN: a double-blind, randomized, phase III study of maintenance erlotinib versus placebo following nonprogression with first-line platinum-based chemotherapy in patients with advanced NSCLC. J Clin Oncol 2009;27(15s):Abstr. 8001.
18. Cappuzzo F, Coudert B, Wierzbicki R, et al. A phase III study of erlotinib as maintenance therapy in NSCLC to delay progression following first-line chemotherapy (SATURN). Joint ECCO 15 – 34th ESMO Multidisciplinary Congress 2009, Poster 9158/Abstr. 22LBA.
19. Brugger W, Triller N, Blasinska-Morawiec M, et al. Biomarker analyses from the phase III placebo-controlled SATURN study of maintenance erlotinib following first-line chemotherapy for advanced NSCLC. J Clin Oncol 2009;27(15s):Abstr. 8020.
20. Brugger W, Kim JH, Hansen O, et al. Biomarker analyses from SATURN, a phase III placebo-controlled study of erlotinib as first-line maintenance therapy for advanced NSCLC. Joint ECCO 15-34th ESMO Multidisciplinary Congress 2009, Poster 9176.
21. Cappuzzo F, Coudert B, Wierzbicki R, et al. A phase III study of Erlotinib as maintenance therapy in NSCLC to delay progression following first-line chemotherapy (SATURN). Joint ECCO 15-34th ESMO Multidisciplinary Congress 2009, Poster 9158.
22. Schumann C, Heigener D, Dittrich I, et al. Long term benefit from erlotinib treatment is independent of prognostic factors and therapeutics response. Joint ECCO 15-34th ESMO Multidisciplinary Congress 2009, Poster 9146.
23. Wacker B, Nagrani T, Weinberg J, Witt K, Clark G, Cagnoni PJ: Correlation between development of rash and efficacy in patients treated with the epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib in two large phase III studies. Clin Cancer Res 2007;13:3913-3921.
24. Mok TS, Wu YL, Thongprasert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med 2009;361:947-57.
25. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel in previously treated non-small-cell lung cancer (INTEREST): a randomised phase III trial. Lancet 2008;372:1809-18.
26. European Medicines Agency, Questions and answers on the recommendation for the refusal of a change to marketing authorisation for Erbitux, London, 23 July 2009.
27. European Medicines Agency, Questions and answers on the recommendation fort he refusal of a change to marketing authorisation for Erbitux, London, 19 November 2009.
28. Pirker R, Pereira, Szczesna A, et al. Cetuximab plus chemotherapy in patients with advanced non-small-cell lung cancer (FLEX): an open-label randomised phase III trial. Lancet 2009;373:1525-31.
29. Lynch T, Patel T, Dreisbach L, et al. A randomized multicenter phase III study of cetuximab (Erbitux®) in combination with taxane/carboplatin versus taxane/carboplatin alone as first-line treatment for patients with advanced/metastatic non-small cell lung cancer (NSCLC). J Thor Oncol 2007;2 Suppl 4:S340-1.
30. Lynch T, Patel T, Dreisbach L, et al. Overall survival (OS) results from the phase III trial BMS 099: cetuximab+taxane/carboplatin as 1st-line treatment for advanced NSCLC. J Thor Oncol 2008;3 Suppl 4: S305.
31. O’Byrne K, Pereira JR, von Pawel J, et al. Molecular and clinical biomarkers of outcome with cetuximab: data from the phase III FLEX study in non-small cell lung cancer (NSCLC), Joint ECCO 15-34th ESMO Multidisciplinary Congress 2009, Poster 9160.
32. European Medicines Agency, Press Release “AstraZeneca withdraws its marketing authorisation application for Zactima (vandetanib)”, London, 30 October 2009.
33. Blumenschein Jr GR, Gatzemeier U, Fossella F, et al. Phase II, multicenter, uncontrolled trial of single-agent sorafenib in patients with relapsed or refractory, advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2009;27:4274-80.
34. Hanna NH, von Pawel J, Reck M, et al. Carboplatin/paclitaxel with/without sorafenib in chemonaive patients with stage IIIB-IV non-small cell lung cancer (NSCLC): Interim analysis results from a randomized phase III trial (ESCAPE) J Thor Oncol 2008;3 Suppl 4:S268.
35. McKeage MJ, Reck M, Jameson MB, et al. Phase II study of ASA404 (vadimezan, 5,6-dimethylxanthenone-4-acetic acid/DMXAA) 1800 mg/m2 combined with carboplatin and paclitaxel in previously untreated advanced non-small cell lung cancer. Lung Cancer 2009;65:192-7.


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