Sonntag, 21. Juli 2019
Navigation öffnen
Anzeige:

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

02. Dezember 2015 CLL: Mit Ofatumumab mehr progressionsfreie und therapiefreie Zeit

Erstlinientherapie der CLL bei älteren Patienten mit Komorbiditäten

In der Therapie der Chronischen Lymphatischen Leukämie (CLL) wurden in den letzten Jahren vor allem durch die Kombination zytostatischer Chemotherapie mit monoklonalem Anti-CD20-Antikörper eindrucksvolle Verbesserungen erzielt. Der Anti-CD20-Antikörper der zweiten Generation Ofatumumab (Arzerra®) ist zugelassen für die Zweitlinientherapie der CLL und seit Juli 2014 auch für die Behandlung von Patienten mit CLL, die noch keine vorangegangene Therapie hatten und die nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet sind. Die Frage, wie sich Ofatumumab in der Therapie der CLL positioniert, war Gegenstand eines Symposiums der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg, im Rahmen des 28. Arbeitstreffens der DCLLSG 2015 in Lindau-Bad Schachen.

Über 40% der CLL-Patienten sind über 75 Jahre alt und mehr als zwei Drittel älter als 65. Komorbiditäten wie beispielsweise eingeschränkte Nierenfunktion oder kardiovaskuläre Erkrankungen sind häufig, und auch die erhöhte Infektionsneigung dieser Patienten sei laut Prof. Michael Kneba, Kiel, nicht zu vernachlässigen. Dies habe natürlich Konsequenzen für die Therapie, daher orientieren sich die Leitlinien-Empfehlungen für die CLL-Erstlinientherapie an der Fitness der Patienten: fit („go go“), unfit, gebrechlich („no go“) (1).

Für fitte Patienten ≤ 65 Jahre ist FCR (Fludarabin, Chlorambucil, Rituximab) noch Standard, sagte Kneba. Die über 65-Jährigen profitieren jedoch aufgrund der häufigeren Komorbiditäten von FCR nicht mehr – für sie ist Bendamustin-Rituximab (B-R) die erste Wahl. Bei Deletion 17p13 oder TP53 werden sowohl für die fitten als auch die unfitten CLL-Patienten die neueren Substanzen Ibrutinib oder Idelalisib + Rituximab empfohlen. Für die unfitten Patienten, die keine ungünstige Genetik aufweisen, steht eine Reihe von Antikörper-basierten Immunchemotherapien zur Verfügung. Aufgeführt in den Leitlinienempfehlungen 2014 sind: Bendamustin-Rituximab, Chlorambucil-Rituximab, Chlorambucil-Obinutuzumab sowie Chlorambucil-Ofatumumab und Bendamustin-Ofatumumab. Bei den gebrechlichen („no go“) Patienten ist das Vorgehen immer sehr individuell, so Kneba.

Die Erstlinientherapie ist Kneba zufolge durch die Anti-CD20-Antikörper sehr verbessert worden. Nach theoretischen Überlegungen sollte der neuere Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab wirksamer sein als Rituximab, weil er zusätzlich zur Antikörper-abhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) und einer direkten Zytotoxizität auch über eine Komplement-abhängige Zytotoxizität (CDC) wirkt. Die Rationale für die Kombination von Anti-CD20-Antikörpern mit Chlorambucil ergab sich aus der CLL5-Studie (2) bei älteren Patienten mit Komorbiditäten, bei denen sich trotz initial besserem Ansprechen auf Fludarabin ein besseres Überleben mit Chlorambucil gegenüber Fludarabin in der Erstlinientherapie zeigte, erklärte Kneba.

 

COMPLEMENT1: Höhere Ansprechraten, längeres PFS

Die randomisierte, zulassungsrelevante Phase-III-Studie COMPLEMENT1 (3) prüfte den humanen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab (Arzerra®) + Chlorambucil vs. Chlorambucil allein bei Patienten mit nicht vorbehandelter CLL. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Das mediane Alter der Patienten lag bei 70 bzw. 69 Jahren. Eine Creatinin-Clearance < 70 ml/min wies etwa die Hälfte auf – damit hatten deutlich mehr Patienten eine schlechtere Creatinin-Clearance als in den meisten CLL-Studien. Der CIRS (Cumulative Illness Rating Scale)-Score war mit 8 und 9 relativ hoch.

Durch die Hinzunahme von Ofatumumab zu Chlorambucil konnte eine deutliche Verbesserung erzielt werden. Die Ansprechrate unter Ofatumumab + Chlorambucil war mit 82% sehr hoch, sagte Kneba. 12% der Patienten im Ofatumumab-Arm hatten sogar eine Vollremission (CR). Im Vergleich dazu betrug die Ansprechrate im Chlorambucil-Arm 69% (1% CR). Patienten mit einer CR unter Ofatumumab erzielten eine signifikant höhere MRD-Negativitätsrate (37% vs. 0%). Die höhere Ansprechrate mit Ofatumumab übersetzte sich in eine signifikante Verlängerung des PFS von 13,1 auf 22,4 Monate (71%ige Verbesserung; HR=0,57; p<0,001) (Abb. 1). Für die Patienten sehr bedeutsam ist laut Kneba das Intervall bis zur nächsten Therapie, das für Patienten aus dem Ofatumumab-Arm um 15 Monate verlängert war (39,8 vs. 24,7 Monate; HR=0,49; p<0,001).

Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) – Beurteilung durch Independent Review Committee (nach (3)).
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) – Beurteilung durch Independent Review Committee (nach (3)).


 

Interview mit Prof. Michael Kiehl, Frankfurt/Oder

Welche Faktoren beeinflussen Ihre Therapieentscheidung bei der Erstlinientherapie?
Die Zytogenetik steht für mich an erster Stelle, an zweiter das Alter des Patienten inklusive der Komorbiditäten. Hier fließt auch der CIRS-Score ein. Diese Parameter geben mir den Hinweis, welche Primärtherapie ich wählen sollte.

Wie beurteilen Sie Wirksamkeit und Verträglichkeit der derzeit zur Verfügung stehenden Antikörper?
In der Verträglichkeit gibt es vielleicht marginale Unterschiede zwischen den verschiedenen Antikörpern beim ersten Einsatz, während im Verlauf die Verträglichkeit aller Antikörper vergleichbar ist.

Die Wirksamkeit ist schwierig zu beurteilen, denn es gibt keine Studie, die die Antikörper direkt vergleicht. Aus theoretischen Überlegungen heraus könnte eine Überlegenheit von Ofatumumab gegenüber Rituximab sowie von GA101 gegenüber Ofatumumab und Rituximab gegeben sein.

Wie sind Ihre Erfahrungen mit Arzerra®?
Ich persönlich konnte sehr gute Erfahrungen mit der Substanz sammeln. Dies bezieht sich auf die Verträglichkeit, die Applikationsweise und wie die Patienten respondieren.

 

 

30 Patienten (68%) hatten Infusionsreaktionen, davon waren die meisten vom Schweregrad 1 oder 2. Nur 6% Grad ≥ 3 waren bei der ersten Gabe aufgetreten und 3% oder seltener im weiteren Verlauf, nur 2 Patienten brachen die Therapie auf Grund von Infusionsreaktionen ab. Diese traten häufiger bei der 1. Infusion auf, mit abschwächender Tendenz. Infusionsbedingte Nebenwirkungen unter einer wirksamen Antikörpertherapie seien jedoch nicht zu vernachlässigen, betonte Kneba. Es könnten auch Bronchospasmen, Blutdruckabfall und Tachykardien auftreten, die Patienten müssten gut überwacht werden. Um das Risiko von infusionsbedingten Nebenwirkungen zu reduzieren, sollten die Patienten immer 30 Minuten bis 2 Stunden vor jeder Arzerra®-Gabe eine Prämedikation bestehend aus i.v.-Kortikosteroid, Analgetikum und Antihistaminikum erhalten.

Ansonsten bestand bei den häufigsten unerwünschten Ereignissen kein großer Unterschied im Vergleich zur Chlorambucil-Monotherapie. Die Verträglichkeit bezeichnete Kneba als sehr gut. Mehr als 80% der Patienten erhielten mindestens 6 Zyklen, Therapieabbrüche waren selten und gleich häufig in beiden Armen. Es bestand kein zusätzliches Infektionsrisiko durch Ofatumumab (Grad ≥ 3: 9% O+Clb vs. 12% Clb) trotz häufigerer Neutropenien (26% vs. 14% (Grad ≥ 3)). Thrombozytopenien waren unter der Antikörpertherapie wiederum seltener als im Chlorambucil-Arm (5% vs. 10% (Grad ≥ 3)).

Die Ergebnisse der COMPLEMENT1-Studie haben dazu geführt, dass Ofatumumab seit Juli 2014 zugelassen ist in Kombination mit Chlorambucil bei CLL-Patienten, die noch nicht vorbehandelt sind und für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht in Frage kommen. Dabei handelt es sich in der Regel um Patienten mit Komorbiditäten und einem Alter > 65 Jahre.

 

Hohe Ansprechraten mit Ofatumumab-Bendamustin

Die Zulassung von Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin in der Erstlinientherapie der CLL basiert auf den Ergebnissen der multizentrischen, einarmigen Phase-II-Zulassungsstudie (OMB 115991) (4). In dieser Studie erhielten 44 nicht vorbehandelte Patienten mit CLL, die für eine Fludarabin-basierte Therapie nicht geeignet erschienen, und 53 Patienten mit rezidivierter CLL eine Therapie mit 6 Zyklen Ofatumumab + Bendamustin (90 mg/m2 d1 und 2, q28d). Das mediane Alter der nicht vorbehandelten Patienten lag bei 62,5 Jahren, das der Patienten mit rezidivierter CLL bei 68 Jahren. Die Gesamtansprechrate nach Beurteilung durch den Prüfarzt war sehr hoch mit 95% bei den nicht vorbehandelten Patienten (45% CR und 5% CRi) und 74% bei Patienten mit rezidivierter CLL (11% CR). Mehr als die Hälfte der nicht vorbehandelten Patienten (56%) mit einer CR erreichte eine MRD-Negativität. 98% waren nach einer Beobachtungszeit von 14 Monaten noch progressionsfrei.

Kneba erklärte, dass er Ofatumumab hauptsächlich bei Patienten mit erheblichen Komorbiditäten einsetzt. „Insbesondere die hämatopoetische Insuffizienz vor allem in späteren Therapielinien ist limitierend. Daran sterben die meisten Patienten, nicht an der Leukozytose“, sagte Kneba abschließend.

 

Mit freundlicher Unterstützung der Novartis Pharma GmbH, Nürnberg

(as)

Quelle: http://www.journalonko.de/redirects/divert/10414

Literatur:

(1) Leitlinie CLL, Onkopedia 2014.
(2) Eichhorst BF et al. Blood 2009;114:3382-91.
(3) Hillmen P et al. The Lancet 2015.
(4) Offner F et al. iwCLL-Kongress 2013, Abstract 4.29 und Poster. http://clinicaltrials.gov/show/NCT01520922


Das könnte Sie auch interessieren

Brustkrebs: Was leisten Prognosetests? Unnötige Chemotherapien vermeiden

Durch die Möglichkeit, Tumore genetisch zu analysieren, hat sich die Krebstherapie gewandelt. Während früher alle Patienten quasi die gleiche Behandlung wie nach dem „Gießkannenprinzip“ erhielten, steht nun zunehmend der einzelne Patient mit seinen individuellen Tumoreigenschaften im Fokus. Bei Frauen mit Brustkrebs hat diese Entwicklung zu sogenannten Prognosetests geführt, die eine Vorhersage über den Nutzen einer Chemotherapie erlauben,...

Rudern gegen Krebs

Rudern gegen Krebs
© Universitätsklinikum Ulm

Die dritte Benefiz-Regatta Rudern gegen Krebs auf der Donau unter der Schirmherrschaft des Ulmer Oberbürgermeisters Gunter Czisch startet am Sonntag, 26. Juni 2016. Initiator und Veranstalter ist die Stiftung Leben mit Krebs in bewährter Kooperation mit der Sektion Sport- und Rehabilitationsmedizin am Universitätsklinikum Ulm und dem Ulmer Ruderclub Donau e. V.. Bereits am 21. April starten die Patientinnen und Patienten offiziell mit dem Vorbereitungstraining für die...

Übergewicht als Krebsrisiko

Übergewicht als Krebsrisiko
© Creativa Images / fotolia.com

Fettleibigkeit könnte bald dem Rauchen den ersten Rang als Hauptursache für Krebs ablaufen. Denn während die Anzahl der Krebserkrankungen aufgrund von Tabakkonsum in Deutschland stetig sinkt, nimmt die Zahl übergewichtiger Menschen mit Krebs statistisch gesehen zu. Auf die Entstehung aller Krebskrankheiten gerechnet hat die Fettleibigkeit einen Anteil von schätzungsweise 16%. Würden alle Menschen das Normalgewicht einhalten, könnten allein in Deutschland...

„du bist kostbar“

Aufgrund der zunehmend verbesserten Behandlungsmöglichkeiten in den vergangenen Jahren nimmt die Zahl der Menschen mit Krebs, die geheilt werden oder lange mit der Erkrankung leben können, stetig zu. „Dennoch erleben Menschen, die von Krebs betroffen sind, die Krankheit meist als tiefen Eingriff ins Leben. Mit den Ärzten bespricht man die medizinischen Behandlungsschritte, doch die Angst bleibt und es stellen sich häufig viele weitere Fragen. Wir beantworten diese...

Gesundheitsversorgung auf dem Land – weite Wege, lange Wartezeiten

Gesundheitsversorgung auf dem Land – weite Wege, lange Wartezeiten
Krebsinformationsdienst, DKFZ

Eine repräsentative Umfrage* vom Dezember 2017 hat gezeigt: Die medizinische Versorgung in ländlichen Regionen weist aus Sicht vieler Befragter Defizite auf. Bemängelt wurden lange Wartezeiten auf Arzttermine, weite Wege und weniger Informationsmöglichkeiten. Auch für Krebspatienten und ihre Angehörigen kann diese Situation belastend sein. Der Krebsinformationsdienst des Deutschen Krebsforschungszentrums ersetzt keinen Arzttermin, er bietet aber Antworten auf...

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"CLL: Mit Ofatumumab mehr progressionsfreie und therapiefreie Zeit"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ASCO 2019
  • Metastasiertes klarzelliges RCC: Frontline-Therapie mit Pembrolizumab + Axitinib verbessert Überleben gegenüber Sunitinib auch bei intermediärem/ungünstigem Risikoprofil und Tumoren mit sarkomatoiden Anteilen
  • Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab nach einer Erstlinienchemotherapie verzögert Progress beim metastasierten Urothelkarzinom
  • Fortgeschrittenes Magenkarzinom und AEG: Pembrolizumab ist Standard-Chemotherapie nicht unterlegen bei besserer Verträglichkeit
  • Ermutigende Ergebnisse mit Pembrolizumab in der Zweitlinientherapie des fortgeschrittenen HCC
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-001 Studie bestätigen langanhaltenden Überlebensvorteil durch Pembrolizumab beim fortgeschrittenen NSCLC
  • Pembrolizumab + Chemotherapie firstline bei metastasiertem nicht-plattenepithelialen NSCLC: Medianes OS, PFS und PFS2 nahezu verdoppelt
  • Fortgeschrittenes Endometriumkarzinom: Kombination Pembrolizumab + Lenvatinib wird in Phase-III-Studie getestet
  • Metastasiertes Melanom: Immunbedingte Nebenwirkungen unter Pembrolizumab assoziiert mit längerem rezidivfreien Überleben
  • Pembrolizumab + Platin-basierte Chemotherapie oder Pembrolizumab als Monotherapie erfolgreich in der Erstlinie bei rezidivierenden/metastasierenden Kopf-Hals-Tumoren