Dienstag, 21. Mai 2019
Navigation öffnen
Anzeige:
Fachinformation

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Januar 2019
Seite 3/3

Anzeige:



Auftreten und Behandlung von Nebenwirkungen
 
Während der akuten Phase, 1-2 Wochen nach erfolgter CAR-T-Zellgabe, kommt es zum Auftreten verschiedener therapiebedingter Nebenwirkungen (2).
 
In Zusammenhang mit der Tumorlast steht das Tumor Lysis Syndrom (TLS), bei dem es durch den verstärkten Zelluntergang zur Freisetzung von Zytokinen kommt. Zum einen ein Indikator für den Erfolg der Therapie, sollen zum anderen Strategien zur vorherigen Verkleinerung des Tumors helfen, das TLS in Grenzen zu halten. Bei den meisten Patienten wird in Abhängigkeit von der verabreichten CAR-T-Zelldosis und der Tumorlast ein Cytokine-Release Syndrom (CRS) verschiedener Schwere-grade gesehen. Meist korrelieren eine höhere verabreichte Dosis und eine größere Tumorlast mit Verstärkung der Inflammation. So mussten anfänglich leider auch Todesfälle durch CRS verzeichnet werden. Typische Symptome eines CRS sind Fieber, Myalgien, Hypotonie, respiratorische und renale Insuffizienz, Koagulopathien und Capillary Leak Syndrom. Bei den Patienten finden sich erhöhte Spiegel inflammatorischer Zytokine wie IFN-γ, IL-6 und TNF-α im Blut. Zur Behandlung wird insbesondere Tocilizumab, ein Anti-IL-6-Rezeptor-Antikörper mit/ohne Kombination von Kortikosteroiden verabreicht.
 
In Verbindung mit dem CRS findet sich auch das Auftreten einer Enzephalopathie. Unklar ist, ob deren Ursache in einer T-Zell- oder Zytokin-vermittelten Zytotoxizität liegt. Die charakteristischen Symptome sind Delirium, fokale neurologische Defizite, Krämpfe oder Koma. In den meisten Fällen sind die Symptome nach erfolgter intensivmedizinischer Behandlung reversibel.
 
Nicht außer Acht zu lassen sind Nebenwirkungen, welche durch die verschiedenen Zielantigene ausgelöst werden können. Je unspezifischer ein Zielantigen, desto schwerwiegender können die Folgen der Behandlung sein. So lässt sich die Hypogammaglobulinämie, hervorgerufen durch eine Aplasie der normalen B-Zellen während der Anti-CD19-CAR-T-Zell-Therapie, mittels einer Immunglobulin-Ersatztherapie gut managen. Andere Zielantigene, wie z.B. ErbB2, die physiologisch auch auf Lungenzellen exprimiert werden, können zu weit gefährlicheren Komplikationen führen. So kam es nach der Behandlung mit Anti-ErbB2-CAR-T-Zellen zu einem schnellen respiratorischen Versagen (rapid respiratory failure) mit einem anschließenden Multiorganversagen, infolgedessen der Patient verstarb (26).
 
Um die Sicherheit dieser Therapieform zu erhöhen, ist man dabei, ein Gradingsystem und Behandlungsvorschriften zu entwickeln. Auch das Finden prädiktiver Biomarker wird angestrebt, um ein schnelleres Intervenieren zu ermöglichen.
 

Faktoren für Wirksamkeit und Therapieversagen
 
Die Wirksamkeit dieses neuen Gentherapeutikums hängt von Faktoren wie der Qualität des Produktes und den Bedingungen am Wirkungsort ab. So haben die im Produktionsprozess entstandenen Subpopulationen (Effektorzellen, Memory-Zellen) Einfluss auf die Funktionalität und die Persistenz (27, 28). Auch Behandlungsregime wie die vorbereitende Lymphozyten-depletierende Chemotherapie mit Cyclophosphamid und Fludarabin haben Auswirkungen auf den weiteren Verlauf.
 
Die Behandlung solider Tumoren ist im Vergleich zu den Leukämien um ein Vielfaches schwieriger. Beim Versuch, das Microenviroment eines soliden Tumors zu durchbrechen und in diesen einzudringen, erfahren die meisten CAR-T-Zellen eine Inhibierung.
 
Aber auch bei den Leukämien kann es nach einer vorerst erfolgreich scheinenden Behandlung mit CAR-T-Zellen zu einem Therapieversagen kommen, welches sich in Form eines auftretenden Rezidivs äußert. Bei einigen dieser Rezidive konnte nach vorausgegangener Anti-CD19-CAR-Gabe ein Verlust des CD19-Phänotyps der Blasten beobachtet werden.
 
Innerhalb der CTL019-Studie kam es bei einem Patienten 9 Monate nach erfolgter CD19-gerichteter CAR-T-Zellinfusion zum Auftreten eines Rezidivs der CD19-positiven B-ALL. Die leukämischen Blasten zeigten eine aberrante Expression des Anti-CD19-CAR und eine Maskierung des membranständigen CD19-Epitops. Es konnte der Nachweis erbracht werden, dass es während des Herstellungsprozesses zu einer Transduktion eines Blasten des autologen Präparates gekommen war, welcher dann in vivo klonal expandierte. Leider zeigten sich die Blasten gegen jegliche Behandlungsversuche resistent und der Patient verstarb an den Folgen seines Rezidivs (29).
 
Dies spiegelt einmal mehr die Prio-rität einer Verbesserung der Herstellungstechniken wieder. Auch die hohen Anforderungen an die Qualitätskontrolle und die Freigabekriterien sind hierbei von Relevanz.
 
Fazit und Ausblick
 
Nach den großen Erfolgen bei der Behandlung von CD19-positiven Leukämien und Lymphomen ist die Pharmaindustrie zusammen mit den universitären Partnern in die Forschung, Entwicklung und Marktzulassung von CAR-T-Zell-Therapeutika, dieses für sie neue Feld der „Arzneimittel für neuartige Therapien“ (ATMP) eingestiegen.
 
In ersten Verhandlungen mit den Krankenkassen wird versucht, einen möglichen Weg der Finanzierung von derzeit > 300.000 €/Patient aufzuzeigen. Man darf gespannt sein, vor welche Herausforderungen unser Gesundheitssystem gestellt sein wird, sollte diese Therapieform als Standardtherapie in der Immunonkologie Einzug halten. Andererseits lässt sich schwerlich ein Kontra argumentieren, sollten die Behandlungserfolge mit CAR-T-Zellen anhalten und neben den hämatologischen Erkrankungen auch die Tumoren erfolgreich adressiert werden.
 
Nicht außer Acht lassen darf man die Behandlung schwerer Nebenwirkungen und Patienten, bei denen die Therapie versagt. Dies erfordert neben derkritischen Auseinandersetzung insbesondere eine fachübergreifende Zusammenarbeit, um die Chancen, welche diese Therapieform birgt, weiter auszubauen, sowie für Tumoren die Kombinationstherapien aus CIs und CAR-T-Zellen voranzubringen. Nur wenn man sich den kritischen Punkten stellt und bisherige Hürden überwindet, werden onkologische Patienten von einer optimierten CAR-T-Zell-Therapie in der Zukunft profitieren und es steigt die Aussicht, die Gentherapie neben Chemotherapie, Bestrahlung und Operation als vierte Säule in der immunonkologischen Behandlung fest zu verankern.
 

Andrea Quaiser gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Ulrike Köhl gibt an, als Consulting/SAB in der Immunonkologie tätig zu sein für AstraZeneca, Affimed und Glycostem sowie hinsl. der Herstellung von CAR-T-Zellen in Kooperationen mit den Firmen Novartis und Miltenyi Biotec.
Wir danken dem Bundesministerium für Bildung und Forschung für die Förderung des Projekts CD20 CAR-TIME (Förderkennzeichen 01EK1507A-C).

 
 
Ulrike Köhl Prof. Dr. phil. nat. Dr. med. habil. Ulrike Köhl
 
Universität Leipzig und Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie
Perlickstraße 1
04103 Leipzig
 
E-Mail: ulrike.koehl@izi.fraunhofer.de








 
Andrea Quaiser Andrea Quaiser
 
Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie
Perlickstraße 1
04103 Leipzig
 
E-Mail: andrea.quaiser@izi.fraunhofer.de





 
ABSTRACT

A. Quaiser1, U. Köhl1-3. 1Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie, Leipzig, 2Institut für Klinische Immuno-logie, Universität und Universitätsklinikum Leipzig, 3Institut für Zelltherapeutika, Medizinische Hochschule Hannover.
 

Treatment with chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells achieved spectacular remissions in B-cell leukemia and lymphoma. This led to marketing approval of CD19 CAR T cells in USA and Europe in 2017 and August 2018, respectively. Manufacturing of this individualized medicine is time consuming and complex – treatment cost is > 300.000 €. To date, management of the severe side effect is well established in specialized hospitals. Furthermore, intensive research is undertaken to address also patients with highly malignant tumors. Future work will show, whether implementation of this new gene therapy for a broad variety of malignancies is possible, which will also lead to a challenge of the health system.
 

Keywords: CAR T cells, leukemia, lymphoma, gene therapy, immuno-oncology

Literatur:

(1) Eshhar Z, Waks T, Gross G et al. Specific activation and targeting of cytotoxic lymphocytes through chimeric single chains consisting of antibody-binding domains and the gamma or zeta subunits of the immunoglobulin and T-cell receptors. Proc Natl Acad Sci U S A 1993;15;90(2):720-4.
(2) Brudno JN, Kochenderfer JN. Recent advances in CAR T-cell toxicity: Mechanisms, manifestations and management. Blood Rev 2018; doi:10.1016/j.blre.2018.11.002.
(3) Abken H. Costimulation Engages the Gear in Driving CARs. Immunity 2016;44(2):214-6.
(4) Kawalekar OU, O‘Connor RS, Fraietta JA et al. Distinct Signaling of Coreceptors Regulates Specific Metabolism Pathways and Impacts Memory Development in CAR T Cells. Immunity 2016;44(3):712.
(5) Chmielewski M, Abken H. TRUCKs: the fourth generation of CARs. Expert Opin Biol Ther 2015;15(8):1145-54.
(6) Tokarew N, Ogonek J, Endres S et al. Teaching an old dog new tricks: next-generation CAR T cells. Br J Cancer 2018; doi: 10.1038/s41416-018-0325-1.
(7) Quasim W, Zhan H, Samarasinghe S et al. Molecular remission of infant B-ALL after infusion of universal TALEN gene-edited CAR T cells. SciTransl Med 2017;9(374). pii:eaaj2013.
(8) Köhl U, Arsenieva S, Holzinger A et al. CAR T Cells in Trials: Recent Achievements and Challenges that Remain in the Production of Modified T Cells for Clinical Applications. HGT 2018;29(5):559-568.
(9) Levine BL, Miskin J, Wonnacott K et al. Global manufacturing of CAR T cell therapy. Mol Ther Methods Clin Dev 2017;4:92-101.
(10) The European Parliament and the Council of the European Union. Directive 2004/27/EC of the European Parliament and of the Council of 31 March 2004 amending Directive 2001/83/EC on the Community code relating to medicinal products for human use. Official Journal of the European Union, L 136/34, 2004. http://ec.europa.eu/health//sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2004_27/dir_2004_27.
(11) Commission of the European Communities. Commission Directive 2009/120/EC of 14 September 2009 amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use as regards advanced therapy medicinal products. Official Journal of the European Union, L 242/3, 2009. http://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol-1/dir_2009_120/dir_2009_120
(12) Commission of the European Communities. EudraLex—The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4: Good Manufacturing Practice Guidelines on Good Manufacturing Practice specific to Advanced Therapy Medicinal Products. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/files/eudralex/vol 4/2017_11_22_guidelines_gmp_for_atmps
(13) Abou-El-Enein M, Schneider CK. Deciphering the EU clinical trials regulation. Nat Biotechnol 2016;34:231-233.
(14) The European Pharmacopoeia (Ph. Eur.). https://www.edqm.eu/en/european-pharmacopoeia-9th edition.
(15) Zuther K, Glienke W, Priesner C et al. Individualisierte Therapie mit CAR-exprimierenden Immunzellen. JOURNAL ONKOLOGIE 2017;2:116-123.
(16) Hartmann J, Schüßler-Lenz M, Bondanza A et al. Clinical development of CAR T cells-challenges and opportunities in translating innovative treatment concepts. EMBO Mol Med 2017;9(9):1183-1197.  
(17) Grupp SA, Kalos M, Barrett D et al. Chimeric antigen receptor-modified T cells for acute lymphoid leukemia. N Engl J Med 2013;368:1509-1518.
(18) Kochenderfer JN, Dudley ME, Carpenter RO et al. Donor-derived CD19-targeted T cells cause regression of malignancy persisting after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2013; 122:4129-4139.
(19) Brentjens RJ, Davila ML, Riviere I et al. CD19-targeted T cells rapidly induce molecular remissions in adults with chemotherapy-refractory acute lymphoblastic leukemia. Sci Transl Med 2013;5:177ra38-177ra38.
(20) Maude SL, Frey N, Shaw PA et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014;371:1507-1517.
(21) Maude SL, Laetsch TW, Buechner J et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with Bcell lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:439-448.
22) Park JH, Rivie`re I, Gonen M et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med 2018;378:449-459.
(23) Holzinger A, Abken H. CAR T cells targeting solid tumors: carcinoembryonic antigen (CEA) proves to be a safe target. Cancer Immunol Immunother 2017;66:1505-1507.
(24) Abken H. Driving CARs on the highway to solid cancer: some considerations on the adoptive therapy with CAR T cells. Hum Gene Ther 2017;28:1047-1060.
(25) Louis CU, Savoldo B, Dotti G et al. Antitumor activity and long-term fate of chimeric antigen receptor-positive T cells in patients with neuroblastoma. Blood 2011;118(23):6050-6.  
(26) Morgan RA, Yang JC, Kitano M et al. Case report of a serious adverse event following the administration of T cells transduced with a chimeric antigen receptor recognizing ERBB2. Mol Ther 2010;18(4):843-51.  
(27) Gattinoni L, Lugli E, Ji Y et al. A human memory T cell subset with stem cell-like properties. Nat Med 2011;17:1290-1297.
(28) Priesner C, Aleksandrova K, Esser R et al. Automated enrichment, transduction, and expansion of clinical-scale CD62L+ T cells for manufacturing of gene therapy medicinal products. Hum Gene Ther 2016;27:860-869.
(29) Ruella M, Xu J, Barrett DM et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nat Med 2018; 24(10):1499-1503.

Nächste Seite

Das könnte Sie auch interessieren

Starke Hilfe: 7,65 Millionen Euro für den Kampf gegen Leukämie

Starke Hilfe: 7,65 Millionen Euro für den Kampf gegen Leukämie
© RTimages / Fotolia.com

Die Mitgliederversammlung des José Carreras Leukämie-Stiftung e.V. beschließt eine Mittelauskehr für zahlreiche Forschungs- und Projekt-Förderungen. Der Geschäftsführende Vorstand Dr. Gabriele Kröner sagt dazu: „Leukämie muss heilbar werden. Immer und bei jedem. Dieses große Ziel unseres Initiator José Carreras streben wir mit der Förderung der medizinischen Forschung und Finanzierung von Infrastrukturprojekten an.“

Was verstehen Ärzte unter „Therapielinien“?

Die Behandlung von Krebs richtet sich nach Art und Stadium der Erkrankung sowie dem individuellen Befinden des Patienten. Neben der Operation und der Strahlentherapie ist die medikamentöse Therapie eine wichtige Option. Wann welche Maßnahmen zum Einsatz kommen sollten, wird in ärztlichen Leitlinien festgehalten. Welche Medikamente zu welchem Zeitpunkt am wirksamsten und verträglichsten sind, wird zuvor in klinischen Studien untersucht. Basierend auf den Ergebnissen...

Zielgerichtete Brustkrebstherapie ist erfolgreich

Brustkrebs kann jede Frau treffen. Eine von acht Frauen wird im Laufe ihres Lebens mit der Diagnose konfrontiert - allein in Deutschland sind das 72.000 Frauen im Jahr. Doch dank innovativer Forschung und Entwicklung wurden gerade in der Behandlung von Brustkrebs in den vergangenen Jahren große Fortschritte erreicht. Heute sind zielgerichtete Medikamente verfügbar, die die Überlebensaussichten von Frauen mit Brustkrebs entscheidend verbessern.

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"CAR-T-Zell-Therapie – wie ist der aktuelle Stand?"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.