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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Dezember 2018

Brentuximab Vedotin: Gezielt gegen CD30-positive Lymphome

Das Antikörper-Wirkstoffkonjugat Brentuximab Vedotin (BV, Adcetris®) ermöglicht erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom (r/r HL) dauerhafte Remissionen und bietet Patienten mit einer kompletten Remission (CR) sogar die Chance auf Heilung (1). Eine konsolidierende Behandlung mit BV nach autologer Stammzelltransplantation (autoSCT) senkt anhaltend das Rezidiv- oder Progressionsrisiko von Hochrisiko-Patienten mit HL, wie die kürzlich publizierten Daten der Phase-III-Studie AETHERA belegen (2, 3). Zu vergleichbar guten Ergebnissen führt die Therapie mit BV beim r/r systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (sALCL) und beim CD30-positiven kutanen T-Zell-Lymphom (CTCL) (4, 5).
Eine risikoadaptierte Therapie beim HL erzielt unabhängig vom Erkrankungsstadium sehr gute Heilungsraten. Bei Patienten mit r/r HL wird eine Reinduktionstherapie empfohlen, gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie (HDCT) mit anschließender autoSCT (6). Durchschnittlich 50% dieser Patienten rezidivieren erneut, was in der Vergangenheit vor allem für jene mit frühem Rezidiv mit einer sehr ungünstigen Prognose verbunden war (7, 8). In der Mehrzahl handele es sich um junge Patienten, betonte PD Dr. Bastian von Tresckow, Köln. Somit bestehe ein sehr hoher Bedarf an neuen nebenwirkungsarmen und wirksamen Behandlungsstrategien.


Chance auf Langzeitüberleben für Rezidiv-Patienten mit CR

Beim r/r HL gehört BV inzwischen zur Standardtherapie. Nach den 5-Jahres-Überlebensdaten der Phase-II-Zulassungsstudie (1) induziert das Antikörper-Wirkstoffkonjugat als Monotherapie sogar ein Langzeitüberleben in der Subgruppe mit CR-Patienten mit r/r HL nach HDCT und autoSCT. In dieser Studie kam es bei fast allen Patienten (94%) unter der Therapie mit BV zu einer Reduktion der Tumormasse. Von den 102 behandelten Patienten erzielten 34 eine CR. 13 Patienten und damit 38% der initialen CR-Patienten befanden sich nach dem 5-Jahres-Follow-up immer noch in einer CR und können damit als geheilt betrachtet werden. 9 der 13 Patienten, und damit 9% aller eingeschlossenen Patienten, blieben in Langzeitremission ohne weitere Therapien nach BV, 4 der 13 Patienten erhielten eine allogene Stammzelltransplantation.

Die 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate der gesamten Patientenpopulation lag bei 41%, das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 40,5 Monate (Abb. 1).
 
Abb. 1: Nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit wurde das mediane OS bei den r/r HL-Patienten mit CR noch nicht erreicht (mod. nach (1)). CR=Komplette Remission, PR=Partielle Remission, SD=Stabile Erkrankung
Abb. 1: Nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit wurde das mediane OS bei den r/r HL-Patienten mit CR noch nicht erreicht (mod. nach (1)).


Vergleichbar gute Ergebnisse wurden in der Phase-II-Zulassungsstudie bei Patienten mit r/r sALCL erzielt. Nach 5 Jahren Nachbeobachtungszeit wurde das mediane OS noch nicht erreicht (4).

Bei Patienten mit HL und sALCL, die nach BV-Therapie ein Rezidiv erleiden, kann mit einem BV-Retreatment erneut ein Ergebnis erzielt werden, das im gleichen Bereich liegt wie mit Erstbehandlung. In einer Phase-II-Studie (9) führte eine Wiederbehandlung mit BV-Monotherapie bei den 21 eingeschlossenen HL-Patienten zu einer Ansprechrate (ORR) von 60% und einer CR-Rate von 30%. Bei sALCL-Patienten (n=8) wurde mit dieser Strategie eine ORR von 88% und eine CR von 63% erzielt. Die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit ORR betrug 9,5 Monate. Von den 19 Patienten mit einer CR lebten 7 Patienten zum Zeitpunkt des Studienende ohne Krankheitsprogression.

Mehr als ein Viertel der Patienten erfuhren therapiebedingt Nebenwirkungen in gleicher Art und Häufigkeit wie in der Zulassungsstudie mit Ausnahme der höheren Rate an peripheren sensorischen Neuropathien (PN) aufgrund des kumulativen Effektes. Eine PN ≥ Grad 3 wurde bei 48% der Patienten beobachtet. Sie war in der Regel transient und gut kontrollierbar durch Dosismodifikationen oder Therapiepausen (9).


Konsolidierung mit BV kann Rezidive verhindern

Aufgrund der schlechten Prognose von Rezidiv-Patienten ist die Verhinderung von Rezidiven ein wichtiges Therapieziel. Die frühzeitige Konsolidierung mit BV nach HDCT und autoSCT erwies sich in der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie AETHERA (2) als erfolgsversprechend zur Senkung des Rezidiv- und Progressionsrisikos. In AETHERA wurden 329 erwachsene Patienten mit rezidiviertem HL (max. 45 Tage nach HDCT) mit hohem Rezidiv-Risiko randomisiert zu BV (1,8 mg/kg KG alle 3 Wochen; n=165) oder Placebo (n=164), jeweils mit bester supportiver Therapie. Zu den Risikofaktoren für ein erneutes Rezidiv zählten fehlendes Ansprechen auf die Erstlinientherapie, Rezidiv/Progression < 12 Monate nach der Erstlinientherapie oder extranodale Beteiligung vor der autoSCT. 47% der Patienten konnten die vorgesehenen 16 Zyklen BV erhalten, im Median wurden 15 Zyklen BV verabreicht (2).

Das 5-Jahres-Follow-up (3) zeigte ein anhaltendes signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS, primärer Endpunkt) mit BV vs. Placebo. Das mediane PFS wurde im 5-Jahres-Follow-up mit BV nicht erreicht und lag bei 15,8 Monaten im Placebo-Arm. Die 5-Jahres-PFS-Rate betrug 59% mit BV vs. 41% mit Placebo (HR=0,521). Die Plateaubildung der PFS-Kurve in der BV-Gruppe spräche von Tresckow zufolge dafür, dass die Rezidive nicht nur zeitlich verzögert, sondern tatsächlich verhindert werden könnten. Alle Patienten profitierten von BV, am stärksten ausgeprägt war der PFS-Vorteil mit BV bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren (≥ 2 Risikofaktoren: HR=0,424; ≥ 3 Risikofaktoren: HR=0,390) (3). Aufgrund des geringeren Progressionsrisikos benötigten weniger Patienten nach BV-Behandlung eine weitere Anti-Tumortherapie als Patienten im Placebo-Arm (32% vs. 54%; p<0,0001). Eine weitere autoSCT benötigten 12% der Patienten nach BV und 21% im Placebo-Arm. 87% der Patienten im Placebo-Arm erhielten nachfolgend BV.

Eine PN (alle Grade) entwickelten 56% der Patienten in der AETHERA-Studie (10% ≥ Grad 3) (2). Nach den neuen 5-Jahres-Follow-up-Daten erfuhren 90% der BV-Patienten eine Besserung der Polyneuropathie, bei 73% kam es zu einem kompletten Rückgang der PN. Die mediane Zeit bis zur Besserung im BV-Arm belief sich auf 38 Wochen (3).

Basierend auf den Studiendaten wird in der S3-Leitlinie Hodgkin-Lymphom (Version 2.0, Juni 2018) empfohlen, dass Patienten mit Hochrisiko-Rezidiv eines HLs und mit mind. 2 Risikofaktoren eine Konsolidierungstherapie mit BV erhalten sollen (6).


Wirksam auch bei CTCL

Bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem CTCL besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapieoptionen (10). Da ein Teil der CTCL das Oberflächenprotein CD30 exprimiert, besteht eine Rationale für die Therapie mit BV (5). In der randomisierten, offenen Phase-III-Studie ALCANZA (5) kam es mit BV zu einer signifikanten Verbesserung aller untersuchten Endpunkte gegenüber der Standardtherapie mit Methotrexat oder Bexaroten. Die 131 in die Studie eingeschlossenen erwachsenen Patienten mit CD30-positiver Mycosis fungoides (MF) oder primärem kutanen anaplastischen großzelligen Lymphom (pcALCL) hatten entweder BV (1,8 mg/kg KG i.v. alle 3 Wochen für bis zu 16 Zyklen) oder eine Therapie nach Wahl des Arztes erhalten (Methotrexat: 5-50 mg oral, 1x pro Woche; oder Bexaroten: 300 mg/m2 oral, 1x tägl.). Patienten mit pcALCL (n=31) hatten zuvor mind. eine systemische Therapie oder Bestrahlung erhalten, Patienten mit MF (n=97) mind. eine systemische Therapie.
 
Abb. 2: Beispiel für einen Patienten mit MF aus der ALCANZA-Studie (5). A) vor Behandlung mit BV, B) nach 16 Zyklen BV.
Abb. 2: Beispiel für einen Patienten mit MF aus der ALCANZA-Studie (5). A) vor Behandlung mit BV, B) nach 16 Zyklen BV.


Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate über mind. 4 Monate (ORR4). Sie verbesserte sich signifikant bei 56,3% der Patienten im BV-Arm vs. 12,5% im Kontroll-Arm (p<0,0001). Äußerlich zeigten sich die Verbesserungen in einer gut sichtbaren Reduktion der Hautsymptome (Abb. 2). Eine CR erreichten 15,6% der Patienten mit BV vs. 1,6% im Kontroll-Arm (p=0,0046). Das mediane PFS lag bei 16,7 Monaten mit BV vs. 3,5 Monaten im Kontroll-Arm (HR=0,27; p<0,0001). Die symptombedingte Belastung, gemessen anhand des Skindex-29, zeigte einen statistisch signifikanten Vorteil unter BV im Vergleich zum Kontroll-Arm (-27,96 vs. -8,62; p<0,0001). 67% der Patienten im BV-Arm entwickelten eine PN, die sich bei 82% der Betroffenen bis zur letzten Untersuchung besserte oder ganz zurückbildete (5).

 
Indiziert ist Adcetris® für erwachsene Patienten mit:
1. CD30-positivem r/r HL nach autoSCT oder nach mind. 2 vorangegangenen Therapien,
wenn eine autoSCT oder eine Kombinationschemotherapie nicht in Frage kommt,
2. CD30-positivem HL mit erhöhtem Rezidiv- oder Progressionsrisiko nach autoSCT,
3. r/r sALCL,
4. CD30-positivem CTCL nach mind. einer vorangegangenen systemischen Therapie (11).


Mit freundlicher Unterstützung der Takeda Pharma Vertrieb GmbH & Co. KG
Dr. Anita Schweiger
Literatur:

(1) Chen R et al. Blood 2018;128:1562-1566.
(2) Moskowitz CH et al. Lancet 2015 9;385(9980): 1853-1862.
(3) Moskowitz CH et al. Blood 2018; doi 10.1182/blood-2018-07-861641.
(4) Pro B et al. Blood 2017;130(25):2709-2717.
(5) Prince HM et al. Lancet 2017;390(10094): 555-566.
(6) Leitlinienprogramm Onkologie der AWMF, Deutschen Krebsgesellschaft e.V. und Deutschen Krebshilfe e.V. (Hrsg.). S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Hodgkin Lymphoms bei erwachsenen Patienten. Version 2.0, Juni 2018.
(7) Majhail NS et al. Biol Blood Marrow Transplant 2006;12:1065-1072.
(8) Arai S et al. Leuk Lymphoma 2013;54:2531-2533.
(9) Bartlett NL et al. J Hematol Oncol 2014; 7(1):24.
(10) Scarisbrick JJ. Curr Opin Oncol 2016;28:384-389.
(11) Fachinformation Adcetris®, 1/2018.
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