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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. August 2005 Bisphosphonate und ihre häufigsten Nebenwirkungen

Ingo J. Diel, Raoul Bergner, Knut A. Grötz. Institut für gynäkologische Onkologie, Mannheim, Medizinische Klinik A, Klinikum der Stadt Ludwigshafen, Klinik für Mund-Kiefer-Gesichtschirurgie, HSK Dr. Horst Schmidt Kliniken Wiesbaden.

Bisphosphonate sind integraler Bestandteil der systemischen Therapie ossärer Metastasen. Intravenös oder oral verabreicht senken sie die Zahl sogenannter skelettaler Komplikationen (skeletal related events= SRE`s). Dazu zählen vertebrale und nicht-vertebrale Frakturen, sowie die Notwendigkeit einer Strahlentherapie und/oder einer stabilisierenden Operation. Hingegen werden Schmerzreduktion, Verbesserung der Lebensqualität und die Vermeidung hyperkalzämischer Episoden unverständlicherweise nur selten als Skelettkomplikationen gewertet. Da aber Bisphosphonate fast ausschließlich in der palliativen Situation eingesetzt werden, sind gerade die letztgenannten Punkte von größter Bedeutung für die Lebensqualität der Patienten und den Therapieerfolg. Wenig Nebenwirkungen und geringe Toxizität werden beim Einsatz supportiver Medikamente vorausgesetzt. Bekanntlich schneiden Bisphosphonate in diesem Punkt sehr gut ab. Oder doch nicht?
In den letzten Jahren sind zum Thema Toxizität und Nebenwirkungen von Bisphosphonaten zahlreiche neue Publikationen erschienen, die es notwendig erscheinen lassen, aktuelle Erkenntnisse zusammenzufassen und neu zu bewerten.

Wirkungen und Nebenwirkungen
Wer die Nebenwirkungen von Bisphosphonaten verstehen will, muss zunächst den molekularen Wirkmechanismus der Substanzklasse kennen. Denn dieser ist auch für die meisten Nebenwirkungen relevant. Ziel der Therapie ist es, die tumorbedingte überschießende Osteoklastenaktivität zu normalisieren. Bisphosphonate werden unabhängig vom Applikationsweg an der Knochenoberfläche angelagert. In Regionen mit gesteigertem „Bone Turnover“ ist die Aufnahme besonders hoch (Prinzip der Skelettszintigraphie mit BPs !). Osteoklasten nehmen mit Mikrosequestern aus der Knochenmatrix Bisphosphonate auf. Diese wiederum induzieren im Osteoklasten apoptotische Vorgänge (1). Aminobisphosphonate (Pamidronat, Zoledronat, Ibandronat) interferieren mit dem Mevalonatstoffwechsel, der unter anderem für die Biosynthese von Cholesterin und dessen Folgeprodukten essentiell ist. Aminobisphosphonate hemmen kompetitiv die Geranylierung und Funktion von GTP-Bindungsproteinen (Rab, Rac, Rho et al.). Das aliphatische Nicht-Aminobisphosphonat Clodronat fördert die intrazelluläre Umwandlung von ATP in toxische Analoga. Beide Vorgänge führen zur Apoptose des Osteoklasten, können aber bei entsprechender Kumulation die gleiche Wirkung in der Darmmukosa und in den Nierentubuli entfalten (2,3).
Wenn man eine Gliederung der Nebenwirkungen erstellen möchte, kann man eine Unterscheidung zwischen Amino- und Nicht-Aminobisphosphonaten oder intravenösen und oralen Bisphosphonaten vornehmen. Sinnvoller erscheint eine Unterteilung nach häufigen und seltenen Nebenwirkungen mit Verweis auf die einzelnen Substanzen. Zu den seltenen Ereignissen (< 1%) zählen u.a. Nebenwirkungen am Auge, der Haut, ZNS und anderen Organen (Tabelle 2). Auch klinisch relevante hypokalzämische Reaktionen wurden beschrieben. Zumeist ist die Hypokalzämie aber nur an den Laborwerten erkennbar und nicht an tetanischen Symptomen. 0
Zu den häufigen Nebenwirkungen zählen: die Akute-Phase-Reaktion, gastrointestinale Störungen, nephrotoxische Komplikationen und die vor kurzem beschriebenen Osteonekrosen der Kieferknochen. Im Folgenden wird auf diese 4 Hauptnebenwirkungen eingegangen (Tabelle 1).

Akute-Phase-Reaktion
Unter dem Begriff der Akuten-Phase-Reaktion (im Englischen auch als „flu-like-syndrome“ bezeichnet) wird eine Vielzahl von grippeartigen Symptomen und Befunden zusammengefasst: dazu zählen insbesondere subfebrile Temperaturen, Leukozytose, Abgeschlagenheit, Muskel- und Knochenschmerzen. Diese Reaktionen werden ausschließlich bei intravenös verabreichten Aminobisphosphonaten (Zoledronat, Ibandronat, Pamidronat) gesehen und treten typischerweise nach der ersten Infusion, in einer Häufigkeit bis zu 30%, auf (4-6). Diese Form der Nebenwirkung ist nicht lebensbedrohlich, wird aber von den Patienten als sehr belastend empfunden und führt in seltenen Fällen zum Abbruch der parenteralen Therapie. Die Symptome bilden sich in aller Regel spätestens nach 48 Stunden zurück und sprechen gut auf nicht-steroidale Antirheumatika und fiebersenkende Maßnahmen an.
Ursache für diese unerwünschten Ereignisse ist ein vorübergehender Anstieg von pyrogenen Zytokinen (7). Insbesondere sind Änderungen von g/d-Lymphozyten beschrieben worden, die nach Stimulation durch Dimethylallyl-Pyrophosphat vermehrt IL-6 und TNF-a bilden (Abb. 1) (8-10). Ob dies einen Einfluss auf die Wirksamkeit hat ist unklar.

Gastrointestinale Nebenwirkungen
Bisphosphonat-induzierte Nebenwirkungen im Magen-Darm-Trakt sieht man – verständlicherweise – nur bei der oralen Therapie. Betroffen können dabei alle Abschnitte vom unteren Oesophagus bis zum Colon sein. Beschrieben sind Ulzerationen im Magen, Duodenum und in der Speiseröhre, sehr viel häufiger aber sind Schleimhautentzündungen, Blähungen und Durchfälle (11-13). Orale Bisphosphonate werden in der Onkologie sehr viel seltener eingesetzt als parenterale. Das hat sehr viel mit den Vorurteilen zu tun, die die onkologisch tätigen Ärzte aus der Medikamentenwerbung übernommen haben. Dabei wird die Tatsache übersehen, dass die Behandlung der Osteoporose bei Millionen Menschen weltweit mit hochpotenten oralen Aminobisphosphonaten (Alendronat und Risedronat) durchgeführt wird. Daher resultiert auch unser Wissen über die gastrointestinale Toxizität zumeist aus Untersuchungen mit den beiden o.a. Substanzen, wird aber unkritisch auf alle Bisphosphonate übertragen (14,15). 1
Entzündungen und Ulzerationen in der Speiseröhre sind als seltene, aber schwerwiegende Nebenwirkungen für Alendronat und – weitaus weniger häufig – für Risedronat beschrieben worden. Betroffen waren zumeist ältere Patienten, die gleichzeitig unter einer Refluxkrankheit litten. Nahmen die Patienten ihre Medikamente vor dem Zubettgehen, konnte in horizontaler Lage das Bisphosphonat in die Speiseröhre gelangen und dort zu Verätzungen führen. Daher wird heute die Einnahme am Morgen, nach dem Aufstehen empfohlen. Da die Resorption durch kalziumhaltige Speisen und Getränke behindert wird, wird die Anwendung auf nüchternen Magen (mit 200 ml Leitungswasser) angeraten, gefolgt von einer Karenzzeit von ca. einer Stunde bis zum Frühstück. Allerdings variieren die meisten Beschwerden, die klinisch manifest werden, zwischen unspezifischen Oberbauchbeschwerden und heftigen Blähungen bzw. Durchfällen. Einige Untersuchungen konnten zeigen, dass die Häufigkeit von Entzündungen und Ulcerationen durch BPs im oberen Gastrointestinaltrakt vergleichbar mit der durch Acetylsalicylsäure (z.B. Aspirin) war (16-18). 2
In der Onkologie sind zwei orale Bisphosphonate zur Behandlung von Metastasen zugelassen, Clodronat (Nicht-Amino-BP) und Ibandronat (Amino-BP). Beide Substanzen haben allerdings keine Zulassung in den Vereinigten Staaten, weswegen sie in den ASCO-Empfehlungen eine unwesentliche Rolle spielen. Die Geschichte der oralen Bisphosphonate in der Onkologie hätte einen anderen Verlauf genommen, wenn nicht Pamidronat in Tablettenform sich in frühen Studien als zu toxisch im GI-Trakt erwiesen hätte. In zahlreichen Publikationen wurde über die hohe Drop-Out-Rate wegen gastrointestinaler Nebenwirkungen berichtet (übrigens bei guter bis sehr guter Wirksamkeit). Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Behandlung der Osteoporose gefunden. Das ist der Grund warum orales Pamidronat (300-600 mg/tgl.) nicht zur Zulassung gebracht wurde (19-21).
Clodronat ist ein Bisphosphonat, das seit ca. 15 Jahren eingesetzt wird. Obwohl am Anfang nur an kleinen Patientengruppen mit Metastasen oder Multiplem Myelom getestet, liegen inzwischen Toxizitätsdaten für 2000 bis 3000 Patienten vor. In Studien wird über Nebenwirkungsraten für den oberen GI-Trakt zwischen 3-10% berichtet, wobei diese Zahlen in etwa auch in der Plazebogruppe gesehen wurden. Ausschließlich die Inzidenz für Diarrhoen lag in großen Untersuchungen signifikant über der der unbehandelten Gruppe. Durchfälle, Meteorismus und sehr selten Schmerzen im Oberbauch sind die Gründe für Therapieabbrüche im klinischen Alltag (22, 23).
Ibandronat (50 mg), seit April 2004 in Deutschland für Patientinnen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen zugelassen, hat in den beiden Zulassungsstudien ein niedriges gastrointestinales Toxizitätsniveau (<7%) gezeigt. Allerdings lagen die Raten für Dyspepsie (7%), Nausea (3,5%), Bauchschmerzen (2,1%) und Oesophagitis (2,1%) signifikant über dem der Placebogruppe. Im Gegensatz zu Clodronat konnte keine erhöhte Nebenwirkungsrate im unteren GI-Trakt (Diarrhoe) gefunden werden (24, 25).
Zusammenfassend kann behauptet werden, dass die Verträglichkeit oraler Bisphosphonate gut bis sehr gut ist, lebensbedrohliche Komplikationen sind nach derzeitiger Datenlage extrem selten. Persistierende gastro-intestinale Nebenwirkungen sollten Anlass für einen Wechsel zu intravenösen Medikamenten sein.

Renale Toxizität
Kaum eine Nebenwirkung hat in den letzten Jahren zu mehr –teilweise erbitterten – Auseinandersetzungen geführt, als die Frage nach der renalen Toxizität von Bisphosphonaten. Insbesondere wird diskutiert, ob die renalen Nebenwirkungen ein Klasseneffekt sind oder nicht. Die Meinung der Autoren ist: Jawohl, es ist ein Klasseneffekt, aber nur teilweise. Tierexperimente und klinische Beobachtungen zeigen, dass alle Bisphosphonate Schäden am Tubulusapparat hervorrufen können (auch Alendronat und Risedronat). Histologisch werden akute Tubulusnekrosen gesehen. Allerdings kann das pathoanatomische Bild der Nierenschädigung, abhängig von der Akkumulation im Parenchym, für die einzelnen Bisphosphonate sehr unterschiedlich sein (26-29). 3
Will man die komplexen Vorgänge an der Niere begreifen, muss man die Pharmakokinetik und -dynamik der Substanzklasse verstehen. Bisphosphonate werden nach oraler oder parenteraler Aufnahme entweder an den Knochen angelagert (30-60%) oder unmetabolisiert renal ausgeschieden. Der Einstrom in die Tubuluszellen ist passiv und nur von der Serumkonzentration und der Eiweißbindung abhängig. Der Ausscheidung ins Lumen liegt ein aktiver und limitierter Transportmechanismus zugrunde. Das zeigen zumindest tierexperimentelle Untersuchungen mit Pamidronat und Alendronat. Auch eine gesteigerte Zufuhr der Bisphosphonate führte nur bis zu einem bestimmten Punkt zu einer Steigerung der gemessenen Dosis im Urin, bei weiterer Dosissteigerung sogar zu einer relativen Abnahme, während gleichzeitig die Gewebespiegel linear anstiegen. Da in der klinischen Anwendung jedoch derart hohe Dosierungen nicht zum Einsatz kommen, dürfte die Sättigung des Transportmechanismus keine wesentliche Rolle spielen. Eher ist die unterschiedliche Geschwindigkeit von Einstrom (passiv) und Ausschleusung (aktiv) relevant (30-34). 4
Kurzgefasst spielen folgende Faktoren eine Rolle: das Molekül, die Dosis, die Infusionsgeschwindigkeit, die Infusionsintervalle, die Eiweißbindung (Halbwertszeit im Blut), die renale Gewebehalbwertszeit und natürlich der Patient (individuelle Disposition, Vorerkrankungen, Medikamente) (Tabelle 3). Reduziert man die Dosis und verlängert die Infusionsgeschwindigkeit, so verringert man die akute Toxizität, verlängert man die Intervalldauer zwischen den Infusionen, so reduziert man die chronische Toxizität. Übrigens: Für orale Bisphosphonate in therapeutischer Dosierung gibt es keine Hinweise auf renale Komplikationen.
Für intravenös appliziertes Clodronat gibt es zur Nephrotoxizität nur wenige Berichte. Allerdings wurden in einigen Studien Daten zu Kreatininerhöhungen bis 20% mitgeteilt. Wegen der sehr langen Infusionszeit (2-4 h) wird parenterales Clodronat (1500 mg) trotz geringer Nebenwirkungen und niedriger Kosten heute nur selten eingesetzt (35).
Zu Pamidronat (90 mg) finden sich in der Literatur mehrere Hinweise auf die Nephrotoxizität der Substanz. Insbesondere Markowitz beschreibt mehrere Fälle (n=7) mit Tubulusnekrosen und „collapsing glomerulonephritis“. Vier Patienten blieben terminal niereninsuffizient (28,36-38).
Zoledronat, das weltweit am häufigsten eingesetzte intravenöse Bisphosphonat, kann ebenfalls zu akuten Tubulusnekrosen führen (29). Schon in den Zulassungsstudien wurden, insbesondere bei der zunächst mitgetesteten Dosis von 8 mg, Nierenschäden und Kreatininerhöhungen beobachtet (39,40). Auf Empfehlung eines „renal safety boards“ wurde im Juni 1999 die Infusionszeit von 5 auf 15 Minuten verlängert und im Juni 2000 der Studienarm mit 8 mg geschlossen. Die renale Toxizität von Zoledronat 4 mg lag nach diesen Maßnahmen im Bereich von Pamidronat 90 mg (siehe dort). Aufsehen erregte eine Publikation von Chang, der über 72 Fälle von akutem Nierenversagen nach Zoledronatbehandlung, teilweise mit fatalem Ausgang, berichtete (41). Die meisten Patienten waren an einem Multiplen Myelom erkrankt. Durch die Bildung von Paraproteinen ist diese Patientengruppe renal besonders gefährdet.
Die Hersteller von Zoledronat wiesen in ihrem Antwortschreiben an die Herausgeber des New England Journal of Medicine auf die immens hohe Zahl der weltweit behandelten Patienten und die relativ kleine Zahl von schwerwiegenden renalen Komplikationen hin. Um die Sicherheit der Anwendung von Zoledronat 4 mg i.v. zu gewährleisten, muss vor jeder Infusion der Serumkreatininwert des Patienten bestimmt werden und bei einem Anstieg die Dosis nach einem festgelegten Schema reduziert werden.
Das Aminobisphosphonat Ibandronat ist das vierte in der Onkologie eingesetzte osteoklastenhemmende Medikament. Wie Clodronat ist Ibandronat sowohl in parenteraler, als auch in oraler Zubereitung verfügbar. Die Zulassungsstudie mit 6 mg i.v. über 60 Minuten hat bei Patientinnen mit Mammakarzinom und Knochenmetastasen eine renale Toxizität von 4% gezeigt, die gleich mit der der Placebogruppe war (4,5%) (42). Derzeit liegen auch aus anderen Untersuchungen mit kürzeren Infusionszeiten, verlängerter Anwendung und höherer Dosierung keine Beschreibungen über akute renale Komplikationen vor. Möglicherweise hängt die sehr gute Verträglichkeit mit der höheren Eiweißbindung und der relativ kurzen Gewebehalbwertszeit von 25 Tagen zusammen (Zoledronat 150-200 Tage). Manches spricht dafür, dass es nicht die Substanz selbst, bzw. deren molekulare Struktur ist, die zu Nierenschäden führt. Denn die renale minimale nephrotoxische Dosis im Tierexperiment liegt beim Ibandronat bereits bei 1 mg/kg, für Zoledronat erst bei 2-3 mg/kg. Vielmehr spricht vieles dafür, dass erst die intrarenale Kumulation das Ausmaß der Nierenschädigung bestimmt (43).
Zusammenfassend kann zur Vermeidung von Nierenschäden Folgendes empfohlen werden: Strikte Einhaltung der im Beipackzettel empfohlenen Vorgehensweise. Gute Hydrierung gewährleisten. Bei Kreatininerhöhung (bzw. Einschränkung der Clearence) Dosis reduzieren oder auf ein nierensicheres Bisphosphonat ausweichen.

Kieferosteonekrosen
Osteonekrosen der Mandibula und der Maxilla (osteonecrosis of the jaw ONJ) unter Bisphosphonattherapie wurden zuerst im Jahre 2003 beschrieben (44, 45), auch wenn in den Publikationen retrospektiv auf frühere Manifestationen Bezug genommen wurde. Diese Nebenwirkung erscheint zunächst sonderbar, da man bis dato davon ausging, dass Bisphosphonate ausschließlich günstige Effekte auf die Bilanz des Knochenstoffwechsels haben und damit Nekrosen eher verhindern als auslösen sollten.
Seit den ersten Beschreibungen sind in den Vereinigten Staaten mehr als 1000 Fälle gemeldet, in Deutschland sind es bereits über 100, mit deutlich steigender Tendenz. Da die bisherigen Publikationen aus den USA stammen, gibt es ausschließlich Beobachtungen bei Patienten, die mit Pamidronat, Zoledronat, Alendronat und Risedronat behandelt wurden. In der Bundesrepublik gibt es auch vereinzelte Berichte über Patientinnen mit Nekrosen, die mit Ibandronat behandelt wurden, allerdings zumeist nach Pamidronat- Vorbehandlung .
Es muss befürchtet werden, dass alle Aminobisphosphonate in der Langzeitbehandlung zu Kieferosteonekrosen führen können. Für das Nicht-Aminobisphosphonat Clodronat gibt es bis heute noch keinen beschriebenen Fall. Bislang liegen keine Erkenntnisse zur Inzidenz der ONJ vor. Fallsammlungen von Manifestationen können den epidemiologischen Stellenwert der Nebenwirkung nicht erfassen und führen aktuell möglicherweise zu einer Verzerrung des tatsächlichen Risikos. Andererseits ist die ONJ in ihrer klinischen Relevanz für den einzelnen, betroffenen Patienten überaus hoch, da die Kaufunktion, aber auch die Sprech- und Schluckfunktion erheblich und langfristig kompromittiert sein können (Abb. 2). Der Schweregrad ist durchaus dem der Osteonekrose nach Kopf-Hals-Strahlentherapie vergleichbar.
Die wichtigste Publikation zu Kieferosteonekrosen unter Bisphosphonat-Langzeittherapie erschien 2004 im Journal of Oral Maxillofacial Surgery (46). In dieser Arbeit wurden die Beobachtungen an nur zwei kieferchirurgischen Ambulanzen zwischen 2003 und 2004 zusammengefasst. Die meisten der 63 Patienten waren an einem Mammakarzinom oder Multiplen Myelom erkrankt, aber 13% der Patienten waren ausschließlich wegen einer Osteoporose mit oralen Bisphosphonaten behandelt worden. Die Tumorpatienten erhielten parenteral Pamidronat, Zoledronat oder beides, in Sequenz. Die meisten Patienten, aber eben nicht alle, litten unter Erkrankungen der Zähne, des Zahnfleisches oder der Kieferknochen, die zu Keimeintrittspforten oder Entzündungsherden geführt hatten. Die Kiefernekrosen gingen mit chronisch freiliegendem Kieferknochen (Abb. 3) bis hin zur Eiter- und Sequesterbildung einher. Auffällig war die Therapieresistenz der Läsionen trotz intensiver Antibiotikatherapie und wiederholter kieferchirurgischer Maßnahmen. Auch dies erinnert an die Osteoradionekrose. Die meisten Autoren vermuten, dass dentogene Keimpforten (Zahnwurzelgranulome und Zahnhalteapparaterkrankungen, aber auch Prothesendruckstellen) zu einer enossalen Kontamination des Kieferknochen führen und Bisphosphonate mit ihrer Drosselung des Bone-Remodeling und ihren antiangiogenetischen und apoptotischen Eigenschaften den Entzündungs- und Destruktionsprozess unterstützen (47). 5
Inzwischen gibt es Leitlinien bzw. Empfehlungen zur Prophylaxe und Behandlung, sowohl in den USA, als auch in Deutschland (48). Zukünftig entscheidend wird die enge Zusammenarbeit zwischen Zahnärzten, Mund-Kiefer-Gesichtschirurgen und onkolgisch tätigen Ärzten sein. Gerade die letztgenannten müssen mit den Patienten, bei denen eine Bisphosphonattherapie vorgesehen ist, über die Komplikation reden und darüber aufklären. Zur Prophylaxe ist eine Sanierung der Zähne und aller potentieller enoraler Entzündungsherde zu Beginn der Behandlung unumgänglich. Diese Empfehlung gilt im Besonderen bei bestehender Bisphosphonat-Langzeittherapie und vorgesehener Strahlentherapie einer Kiefermetastase. Im Zweifelsfall ist eine Inspektion der Mundhöhle im Rahmen der Tumornachsorge angebracht. Viel schwieriger sind Empfehlungen zur Therapie der manifesten ONJ. Ob eine bereits laufende Bisphosphonattherapie unter- oder abgebrochen werden soll ist nicht klar, da man – wahrscheinlich auch aufgrund der Halbwertszeiten – in solchen Fällen keine Verbesserung der Situation beobachten konnte. Eine Möglichkeit kann das Umsetzen der Therapie auf orales Clodronat sein.
Interessanterweise ist die isolierte Osteonekrose der Kieferknochen keine unbekannte Erkrankung, sondern eine – heute inzwischen fast unbekannte – arbeitsmedizinische Entität. Zuerst beschrieben in der Mitte des 19. Jahrhunderts, waren von diesem Leiden insbesondere Arbeiter und Arbeiterinnen in Streichholz- und Munitionsfabriken, die mit weißem Phosphor in Berührung kamen, betroffen (49, 50). Nach Ersatz des weißen Phosphors durch den weitaus reaktionsträgeren roten Phosphor und Verbesserung der Entlüftung verschwand diese Erkrankung. „Phossy Jaw“, wie das Leiden im angloamerikanischen Sprachraum heißt, wird heute nur noch bei Arbeitern in chinesischen Feuerwerksfabriken gesehen.
Ob diese medizinhistorische Erkrankung nur eine interessante Analogie darstellt (Phosphor – Bisphosphonate, Phossy Jaw – Bisphossy Jaw) oder ob sie Hinweis für den pathophysiologischen Mechanismus liefert, ist derzeit unklar. Was wir dringend brauchen, sind Ergebnisse aus der Grundlagenforschung. Nur so können wir diese neue Nebenwirkung verstehen und verhindern.

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  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib