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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. Dezember 2010 Behandlung der Tumortherapie-induzierten Osteoporose

Ingo J. Diel, Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie, Mannheim.

Die Osteoonkologie untersucht die Wechselwirkung zwischen Tumorerkrankungen, Tumortherapie und dem Knochen und beschäftigt sich mit therapeutischen Möglichkeiten, um metabolische und metastatische Skeletterkrankungen zu vermeiden oder zu behandeln. Die Osteoonkologie ist ein typisches interdisziplinäres Arbeitsfeld. Das heißt, dass Vertreter unterschiedlicher Fachrichtungen ihr Wissen einbringen müssen, um Leitlinien zu erarbeiten, Kollegen weiterzubilden und Patienten zu informieren. Voraussetzungen dafür sind ein breites Wissen über die Grundlagen des Knochenstoffwechsels und der Auswirkung von Tumorerkrankungen und deren Behandlungen auf das Skelett, weiterhin Kenntnisse zur Diagnostik von Osteoporose und Knochenmetastasen und deren Prophylaxe und Therapie.
Physiologie des Knochenstoffwechsels in Kurzform

Das Skelettsystem gibt dem Körper die innere Struktur, die für den aufrechten Gang und die Fortbewegung unabdingbar ist. Weiterhin schützen die Knochen das zentrale Nervensystem, beherbergen das Knochenmark und sind ein Mineralspeicher, in dem alleine 1-2 kg Kalzium gelagert sind. Der Knochen ist ein Organ mit hoher Stoffwechselaktivität, das heißt, es wird ständig Knochen auf- und abgebaut und damit die Möglichkeit zur Adaptation und Änderung geschaffen. Voraussetzung für einen normalen Aufbau des Skeletts bis zur Pubertät sind die ausreichende Verfügbarkeit von Kalzium und eine adäquate und konstante Belastung. Auch die genetische Disposition und eine ausgewogene eiweißreiche Ernährung spielen eine Rolle. Ab der Pubertät haben die Sexualhormone – Testosteron beim Mann und Estradiol bei der Frau – einen entscheidenden Einfluss auf Knochenaufbau und -gesundheit. Die nachlassende und mit der Menopause abrupt endende Funktion der Ovarien erklärt die Unterschiede der skelettalen Gefährdung von Mann und Frau.

Der menschliche Knochen besteht aus organischen und mineralischen Komponenten, deren Ausgewogenheit für die Festigkeit und Biegefähigkeit von entscheidender Bedeutung ist. Die Elastizität wird durch Kollagen und nicht-kollagene Proteine bestimmt, die Festigkeit durch Mineralisation der kollagenen Matrix mit Hydroxylapatit.

Wie schon erwähnt, wird der Knochen ständig auf- und abgebaut. Dies ist aus verschiedenen Gründen notwendig. Erstens muss die schnelle Verfügbarkeit von Kalzium im Organismus gewährleistet sein, zweitens muss sich das Skelett an neue Gegebenheiten anpassen und drittens müssen sogenannte Mikrofrakturen ausgebessert werden. Diese Umbauvorgänge werden durch spezialisierte Zellen veranlasst. Der stetige Umbau des Knochens (Remodeling) wird von Osteoklasten und -blasten bewerkstelligt, die in sogenannten BMUs (Bone Multicellular Units) in millionenfacher Zahl ständig im menschlichen Körper im Einsatz sind und von übergeordneten Systemen geregelt werden.

Osteoblasten differenzieren sich aus mesenchymalen Stammzellen des Knochenmarks und sind insbesondere für den Knochenaufbau verantwortlich. Osteoklasten sind mehrkernige, terminal differenzierte Riesenzellen, fusioniert aus monozytären Vorläuferzellen, die für den Knochenabbau zuständig sind. Osteozyten sind in den Knochen eingebaute, spezialisierte Osteoblasten, die wie Sensoren auf Druck und Biegung reagieren und Informationen weitergeben [1]. Osteoklasten und -blasten sind in ihrer Funktionsweise aneinander gekoppelt (Coupling). Die molekularen Signalwege des Couplings konnten erst in den letzten 15 Jahren entschlüsselt werden.

Molekularbiologie des Knochenremodelings

Die Regulation der Osteoklasten-Differenzierung und -Aktivierung durch Osteoblasten ist inzwischen gut erforscht. Osteoblasten sezernieren u.a. RANKL (receptor activator of nuclear factor-κappa B ligand), der zunächst membrangebunden ist, dann aber nach proteolytischer Spaltung in die Umgebung abgegeben wird. RANK-Ligand steuert nach Bindung an RANK auf der Osteoklastenoberfläche sowohl die Differenzierung, als auch die Aktivität der Osteoklasten [2-4]. Daneben sezernieren Osteoblasten auch einen als Osteoprotegerin (OPG) bezeichneten Rezeptor für RANKL. OPG besitzt keine transmembranäre Domänen und wirkt als sogenannter Decoy-Rezeptor, der selbst kein biologisches Signal aussendet, sondern RANKL vor Bindung an RANK abfängt. Das RANK/RANKL/OPG-System gewährleistet so die ausgewogene Koordination des Remodelings des Knochens [5, 6].

Inzwischen ist bekannt, dass die Effekte zahlreicher Modulatoren des Knochenstoffwechsels die Expression von RANKL und OPG beeinflussen. Dazu gehören Sexualhormone, Vitamin D, aber auch parakrine Signalsubstanzen, wie sie auch von Tumorzellen abgegeben werden (Abb. 1). Es ist daher offensichtlich, dass die Hemmung der osteoklastären Aktivität durch RANKL-Blockade ein interessantes therapeutisches Ziel bei metabolischen und malignen Osteopathien darstellt [7, 8].

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Abb. 1: Zahlreiche Faktoren stimulieren die Expression von RANK-Ligand durch Osteoblasten.

RANKL-Antikörper Denosumab

Denosumab ist ein vollhumaner monoklonaler Antikörper gegen RANK-Ligand und wurde durch Immunisierung von Xenomäusen mit humanem RANKL-Protein generiert und wirkt letztendlich wie Osteoprotegerin. Das heißt, er unterbricht die Signalübertragung von RANKL zu RANK am Osteoklasten und den monozytären Vorläuferzellen. Dadurch werden die Fusion von Osteoklasten und die Aktivität der ausgereiften mehrkernigen Riesenzellen gehemmt (Abb. 2). Das therapeutische Ziel, die Normalisierung des pathologisch aktivierten Knochenstoffwechsels, kann durch dieses Wirkprinzip erreicht werden.

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Abb. 2: Wirkmechanismus von Denosumab bei Osteoporose.

Denosumab ist in Europa und den USA unter dem Handelsnamen Prolia® zur Behandlung der postmenopausalen Osteoporose bei Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko zugelassen, desweiteren zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom und erhöhtem Frakturrisiko.

Therapie der postmenopausalen Osteoporose

Neben genetischen, traumatischen, entzündlichen und neoplastischen Erkrankungen des Skeletts gibt es zahlreiche metabolische Störungen, deren mit Abstand häufigste die Osteoporose ist. Definitionsgemäß versteht man unter einer Osteoporose eine systemische Skeletterkrankung, charakterisiert durch eine Verminderung der Knochenfestigkeit infolge einer niedrigen Knochenmasse und Verschlechterung der Mikroarchitektur mit dadurch bedingter Frakturneigung (WHO-Definition, Konsensus 2001). Zahlreiche Faktoren können bei der Entwicklung der Erkrankung eine Rolle spielen.

Die Therapie der postmenopausalen Osteoporose ist vielfältig und umfasst neben der Änderung des Lebensstils, physiotherapeutischen Verfahren und der Grundversorgung mit Kalzium und Vitamin D auch ein weites Spektrum medikamentöser Interventionen. Prinzipiell sind zwei Verfahren anwendbar: 1. Die osteoanabole Behandlung (z.B. Strontiumranelat, PTH u.a.) und 2. die antiresorptive Therapie mit Bisphosphonaten. Mit der letztgenannten Substanzgruppe werden derzeit die meisten Frauen behandelt. Nachdem über viele Jahre die Behandlung mit oralen Bisphosphonaten bevorzugt wurde, setzt sich mehr und mehr die intravenöse Therapie durch (Ibandronat, Zoledronat).

Behandlung der postmenopausalen Osteoporose mit Denosumab

Denosumab ist in mehreren Phase-I- und -II-Studien getestet worden [9-13]. Neben der Knochendichte ist die Reduktion bzw. Normalisierung der Knochenstoffwechselparameter ein gutes Maß für die Wirksamkeit der Substanz. In einer großen randomisierten Phase-II-Studie mit 412 Patientinnen mit verringerter Knochendichte wurden unterschiedliche Dosierungen des Antikörpers (6-210 mg) in 3- bzw. 6-Monatsabständen verabreicht und gegen Placebo und Alendronat (70 mg pro Woche) getestet.

Unter Denosumab wurde nach 12 Monaten eine Dosis-abhängige Steigerung der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule (LWS) um 3,0 bis 6,7% gemessen, unter Alendronat um 4,6% und unter Plazebo eine Abnahme um 0,8%. Die Nachbeobachtungszeit wurde bis auf 48 Monate ausgedehnt und eine Behandlung entweder kontinuierlich oder intermittierend durchgeführt [13]. Nach diesem Zeitraum kam es unter dauerhafter Behandlung mit dem Antikörper zu einer Zunahme der Knochenmineraldichte von 9,4 bis 11,8%, hingegen unter Plazebo zu einer Abnahme von 2,4%. Ähnliche Messwerte wurden an der Hüfte und am distalen Radius gefunden. Unter Denosumab kam es zu einer gleichmäßig anhaltenden Senkung der Knochenumbaumarker (CTX, BSAP u.a.). Aufgrund der Analyse der ersten klinischen Ergebnisse wurde die Dosierung von Denosumab auf 60 mg subkutan alle 6 Monate festgelegt.

Drei große Phase-III-Studien wurden mit Denosumab durchgeführt:
1. Die DECIDE-Studie [14] mit 1189 postmenopausalen Frauen mit verminderter Knochendichte (Denosumab 60 mg alle 6 Monate vs. Alendronat 70 mg pro Woche).
2. Die STAND-Studie [15] mit 504 postmenopausalen Frauen mit einem T-Score zwischen -2 und -4 (LWS oder Hüfte) und einer Vorbehandlungszeit mit Alendronat von mindestens 6 Monaten. Nach Randomisierung erhielten die Patientinnen Denosumab 60 mg alle 6 Monate oder weiterhin Alendronat.
3. Die FREEDOM-Studie [16] mit 7868 Frauen zwischen 60 und 90 Jahren mit einem T-Score zwischen -2,5 und -4 (LWS oder Hüfte). In dieser Studie wurden die Patientinnen entweder mit Denosumab 60 mg alle 6 Monate oder mit einem Plazebo behandelt (Double-Dummy). Im Gegensatz zu DECIDE und STAND war in der FREEDOM-Studie das Studienziel nicht nur die Verbesserung der Knochendichte und der Abbaumarker, sondern auch die Verbesserung der Rate der Frakturen in der Wirbelsäule (primäres Ziel) und der nichtverte-bralen Frakturen (sekundäres Ziel).

In den beiden ersten Studien (DECIDE und STAND) konnte gezeigt werden, dass die Verabreichung von Denosumab mit einer signifikanten Steigerung der Knochendichte in allen untersuchten Abschnitten des Skeletts im Vergleich zur Alendronat-Behandlung einhergeht. Gleichzeitig wurden die Knochenumbaumarker signifikant gesenkt.

Entscheidend für die Zulassung eines Medikaments zur Behandlung der Osteoporose ist allerdings der Nachweis der Reduktion der Frakturhäufigkeit. Die FREEDOM-Studie hat gezeigt, dass dieses Studienziel mit Denosumab erreicht werden kann. Im Vergleich zu Plazebo reduzierte die Therapie mit dem Antikörper das relative Risiko für neue radiologisch gesicherte vertebrale Frakturen nach 36 Monaten um 68%, für nichtvertebrale Frakturen um 20%, sowie für Hüftfrakturen um 40% (Abb. 3). In Unterstudien konnte eine Verbesserung der Knochendichte in der LWS (9,2%) und in der Hüfte (6,0%) nachgewiesen werden (Abb. 4) sowie eine Reduktion der Knochenumbaumarker (CTX und P1NP). Die Risikoreduktion war bereits nach einem Jahr signifikant nachweisbar. Denosumab zeigte dabei allgemein gute Verträglichkeit.

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Abb. 3: Reduktion der Frakturinzidenz unter Denosumab in der FREEDOM-Studie [16].

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Abb. 4: FREEDOM-Studie: Veränderung der Knochendichte in der Lendenwirbelsäule und in der Hüfte [16].

Bezüglich der Gesamthäufigkeit von unerwünschten Ereignissen und von Ereignissen, die zum Studienabbruch führten, ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen Denosumab oder Placebo. Es zeigte sich kein erhöhtes Risiko für Tumoren, Gesamtzahl der Infektionen, kardiovaskuläre Erkrankungen, verzögerte Frakturheilung oder Hypokalzämie. In der Verlängerung der FREEDOM-Studie traten vereinzelt Osteonekrosen des Kiefers unter Denosumab auf. Während der Behandlung sollte bei Patienten mit begleitenden Risikofaktoren ein invasiver Dentaleingriff, wenn möglich, vermieden werden und eine gute Mundhygiene beibehalten werden. Unerwünschte Ereignisse, die unter Denosumab signifikant häufiger auftraten als unter Placebo, waren: Ekzeme (3,0 vs. 1,7%, p < 0,001), Flatulenzen (2,2 vs. 1,4%, p=0,008) sowie als schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis Hautinfektionen incl. Erysipele, die eine Hospitalisierung erforderlich machten (0,3 vs. < 0,1%, p=0,002).

Tumortherapie-induzierte Osteoporose

Es ist keineswegs nur die Therapie, die im Rahmen einer Tumorerkrankung zu einer Osteoporose führen kann. Es kann auch die Grundkrankheit selbst sein. Sowohl reduzierte körperliche Aktivität, Immobilisierung, als auch Nausea, Mangelernährung und direkte Effekte des Tumors können zu einer Reduktion der Knochenmasse führen [17].

Insbesondere aber die medikamentöse Therapie muss als eigenständiger Risikofaktor gesehen werden. Zahlreiche Chemotherapeutika können den Knochen direkt, auch ohne dass es zur Ausschaltung der gonadalen Aktivität kommt, schädigen. Weitaus nachhaltiger wird der Knochen durch den Hypogonadismus beeinträchtigt, der bei Patienten mit hormonempfindlichen Tumoren erklärtes und erwünschtes Therapieziel ist. Beim Mammakarzinom werden drei Formen der endokrinen Therapie eingesetzt:

Die Blockade von Hormonrezeptoren (Tamoxifen), die Ausschaltung der Gonaden durch Ovarektomie oder GnRH-Analoga oder der komplette Östrogenentzug durch Aromatasehemmer bei der postmenopausalen Patientin, bzw. der Kombination von Kastration und Aromatasehemmern in der prämenopausalen Situation.

Bei Patienten mit Prostatakarzinom kommt es entsprechend zu ähnlich deletären Effekten am Knochen. Der Einsatz der antiandrogenen Therapie mit Rezeptorenblockern (Flutamid, Bicalutamid), Kastration und GnRH-Analoga (und Antagonisten) führt langfristig zu einer Reduktion der Knochenmasse und Steigerung der Frakturhäufigkeit. Abfallende Östrogen- und Androgenspiegel führen zu einem Anstieg von RANKL, bei einem gleichzeitigen Abfall von Osteoprotegerin.

Der Einsatz eines RANKL-Antikörpers wie Denosumab erscheint daher sowohl zur Behandlung der Osteoporose bei postmenopausalen Frauen mit erhöhtem Frakturrisiko sowie zur Behandlung von Knochenschwund im Zusammenhang mit Hormonablation bei Männern mit Prostatakarzinom mit erhöhtem Frakturrisiko sinnvoll.

Wie sehr das Frakturrisiko vom Östrogenspiegel abhängig ist, haben Cummings et al. eindrucksvoll in ihrer Untersuchung bei postmenopausalen Frauen nachgewiesen (Abb. 5). Ein Estradiol-Spiegel unter 5 pg/ml ging mit einem um 33% gesteigerten Risiko für eine Hüft- und Wirbelfraktur einher, verglichen mit Werten über 5 pg/ml [18].

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Abb. 5: Niedrige Östrogenspiegel erhöhen das relative Frakturrisiko [18].

Bisphosphonate zur Vermeidung einer Tumortherapie-induzierten Osteoporose

Zwar gibt es zahlreiche medikamentöse Möglichkeiten zur Behandlung und Prophylaxe der Osteoporose, aber zu keiner anderen Substanzklasse liegen bei der Tumortherapie-induzierten Osteoporose so viele Resultate vor wie zu den Bisphosphonaten.

Zwei der wichtigsten Studien zu diesem Thema sollen kurz dargestellt werden. Die erste von Gnant et al. [19] zeigte den dramatischen Abfall der Knochendichte bei Patientinnen mit totaler Östrogenblockade. Sinn der 4-armigen Studie (n=401) war es, die Wirkung des Bisphosphonats Zoledronat zu untersuchen, es wurden jeweils ein Kollektiv mit Anastrozol und eines mit Tamoxifen jeweils mit 4 mg Zoledronat i.v. alle 6 Monate behandelt (alle Patientinnen erhielten außerdem Goserelin). Durch die Hinzunahme des Bisphosphonats konnte die Knochendichte über 36 Monate fast komplett bewahrt werden. Da Zoledronat im Gegensatz zur Hochdosisbehandlung bei Knochenmetastasen nur in geringer Menge verabreicht wurde, wurden in der Untersuchung auch keine Fälle von Nephrotoxizität und Kieferosteonekrose beobachtet.

Eine weitere Studie bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Letrozol behandelt wurden, untersuchte ebenfalls die Schutzwirkung von Zoledronsäure (4 mg i.v. alle 6 Monate). Bei diesem Konzept wurden die Patientinnen entweder von Anfang an mit Zoledronat behandelt oder erst wenn die T-Werte unter -2,0 abfielen oder wenn eine Fraktur auftrat. Nach einem Jahr Nachbeobachtungszeit war die Knochendichte bei den von Anfang an behandelten deutlich besser im Vergleich zu den mit Verzögerung behandelten Patienten. Auch in dieser Arbeit zeigte Zoledronat allgemein gute Verträglichkeit [20].

Behandlung der Tumortherapie-induzierten Osteoporose mit Denosumab

Entsprechend den Ergebnissen von Phase-II- und -III-Studien bei der Therapie der postmenopausalen Osteoporose, wurde die Dosierung von Denosumab bei der Tumortherapie-induzierten Osteoporose ebenfalls auf 60 mg alle 6 Monate festgelegt. Postmenopausale Patientinnen mit Mammakarzinom, bei denen es unter Aromataseinhibitortherapie zur Entwicklung einer Osteoporose mit einem daraus resultierenden erhöhten Frakturrisiko kommt, können gemäß der Daten aus der FREEDOM-Studie mit Denosumab behandelt werden.

Die Studie bei Männern mit nicht-metastasiertem Prostatakarzinom untersuchte die Wirksamkeit von Denosumab hinsichtlich Knochendichte und Frakturhäufgkeit. [21]. 734 Patienten unter Androgenentzug erhielten 60 mg Denosumab alle 6 Monate oder Plazeboinjektionen (n=734). Die Knochendichte in der LWS und in der Hüfte nahm nach 2 Jahren um 5 bis 7% zu. Zusätzlich führte die Antikörpertherapie bereits nach 12 Monaten zu einer signifikanten Reduktion der kumulativen Inzidenz der vertebralen Frakturhäufigkeit (1,9% vs. 0,3%; p=0,004), die auch nach 2 Jahren (3,3% vs. 1,0%) und 3 Jahren (3,9% vs. 1,5%) nachgewiesen werden konnte (Abb. 6).

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Abb. 6: Denosumab bei Patienten mit Androgendepriva-tion: Inzidenz neuer vertebraler Frakturen.

Die Rate unerwünschter Ereignisse in beiden Armen betrug etwa 87%, am häufigsten waren Arthralgie, Rückenschmerzen und Obstipation. Bezüglich des Auftretens von Katarakten wurde ein Ungleichgewicht zu Ungunsten von Denosumab beobachtet (4,7% Denosumab, 1,2% Placebo). Die Rate schwerwiegender unerwünschter Ereignisse betrug 34,6% im Denosumab-Arm vs. 30,6% im Placebo-Arm, am häufigsten waren kardiovaskuläre Ereignisse bei etwa 11% der Patienten in beiden Armen. Infektionsbedingte schwerwiegende Ereignisse wurden bei 5,9% der Patienten unter Denosumab und 4,6% der Patienten unter Plazebo beobachtet. Die Mortalitätsrate betrug 6% in beiden Armen. Neutralisierende Antikörper wurden nicht nachgewiesen, es traten keine Fälle von Kiefernekrosen auf.

Fazit:

Denosumab zeigte sich bei der Behandlung der Tumor-therapie-induzierten Osteoporose und der Verhinderung von subsequenten Frakturen ähnlich effektiv, wie bei der postmenopausalen Osteoporose und der Therapie beider Entitäten mit Bisphosphonaten. Die Substanz hat aufgrund ihres allgemein guten Verträglichkeitsprofils und der leichten subkutanen Applikationsweise das Potential, die Therapie mit Bisphosphonaten zu ergänzen oder bei pharmakoökonomisch gleichwertiger Anwendung und entsprechender Zulassung sogar zu ersetzen.

6 Prof. Dr. Ingo J. Diel

Schwerpunktpraxis für gynäkologische Onkologie
P7, 16-18
68161 Mannheim

diel@spgo-mannheim.de


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Literatur

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12. Miller PD, et al. Effect of Denosumab on Bone Density and Turnover in Postmenopausal Women with Low Bone Mass after Long-Term Continued, Discontinued and Restarting of Therapy : A Randomized Blinded Phase 2 Clinical Trial. Bone 2008 ;43 :222-914.
13. McClung MR, Lewiecki EM, Cohen SB et al. Denosumab in Postmenopausal Women with Low Mineral Density. N Engl J Med 2006;354:821-31.
14. Brown JP, Prince RL, Deal C et al. Comparison of the Effect of Denosumab and Alendronate on BMD and Biochemical Markers of Bone Turnover in Postmenopausa Women With Low Bone Mass: A Randomized, Blinded, Phase 3 Trial. J Bone Miner Res 2009;25:153-161.
15. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL et al. Effects of Denosumab on Bone Mineral Density and Bon Turnover in Postmenopausal Women Transitioning from Alendronate Therapy. J Bone Miner Res 2009/2010 epub, doi; 10,1359 jbmr.090716.
16. Cummings SR, San Martin J, McClung MR et al. Denosumab for Prevention of Fractures in Postmenopausal Women with Osteoporosis. N Engl J Med 2009;361:756-65.
17. Pfeilschifter J, Diel IJ. Osteoporosis due to cancer treatment; pathophysiology and management. J Clin Oncol 2000;18:1570-93.
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19. Gnant MFX, Mlineritsch B, Luschin-Ebengreuth G et al. Zoledronic acid prevents cancer treatment-induced bone loss in premenopausal women receiving adjuvant endocrine therapy for hormone-responsive breast cancer: A report from the Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group. J Clin Oncol 2007;25:820-8.
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21. Smith MR, Egerdie B, Hernándes Toriz N et al. Denosumab in men receiving androgen-deprivation therapy for prostate cancer. N Engl J Med 2009 ;361 :745-55


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