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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. Oktober 2006 Basalzellkarzinom: Behandlungsstrategien sowie neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten

Martina Ulrich, Eggert Stockfleth, Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Charité Universitätsmedizin Berlin.

Der Anstieg von epithelialen malignen Hauttumoren wie Basalzellkarzinomen (BCC) ist dramatisch. Mit einer Inzidenz von bis zu 130 pro 100.000 Einwohner in Nordeuropa ist das BCC etwa zehn Mal so häufig wie das gefürchtete maligne Melanom;allein in Deutschland ist mit jährlich über 100.000 neuen BCC-Erkrankungen zu rechnen. Seit den 60er Jahren werden jährliche Steigerungsraten von bis zu 6% verzeichnet. Hauptursachen für die Entstehung von BCC sind UV-Licht-induzierte Mutationen der DNA sowie eine ebenfalls duch UV-Licht hervorgerufene Suppression des kutanen Immunsystems. Die folgende Übersichtsarbeit stellt etablierte Behandlungsstrategien sowie neue diagnostische und therapeutische Möglichkeiten vor.
1. Definition
Das Basalzellkarzinom (Basaliom) gehört zu den malignen Tumoren der Haut. Es zeigt lokal destruierendes Wachstum und kann zur Zerstörung von Knorpel und Knochen führen. Im Gegensatz zu anderen invasiven malignen epithelialen Tumoren wie dem Plattenepithelkarzinom bildet das Basalzellkarzinom jedoch in der Regel keine Metastasen in andere Organe aus.

2. Epidemiologie
Basalzellkarzinome sind die häufigsten invasiven Tumoren des Menschen mit weltweit noch steigenden Erkrankungsraten. In Deutschland beträgt die Inzidenz ca. 130/100.000 Einwohner im Jahr. In subtropischen Gebieten ist in Zusammenhang mit der dort erhöhten UV- Exposition auch eine deutlich höhere Inzidenz von Basalzellkarzinomen zu verzeichnen. Eine kürzlich durchgeführte Untersuchung in Australien zeigte alterstandardisierte Raten von 884 pro 100.000 Einwohner und Jahr (1).
Das Basalzellkarzinom entsteht de novo auf gesunder Haut und zeigt in der Regel eine langsame Wachstumstendenz über Monate bis Jahre. Bei langem Bestehen und inadäquater Behandlung eines Basalzellkarzinoms kann es durch Destruktion von Gewebe inklusive Knorpel und Kochen insbesondere im Bereich des Kopfes zu lebensbedrohlichen Infektionen mit potenziell letalem Ausgang kommen.

3. Pathogenese
Ultraviolette Strahlung stellt den wichtigsten Risikofaktor für die Entstehung von Basalzellkarzinomen dar, ca. 80% entstehen in den Sonnenlicht-exponierten Arealen von Kopf und Hals. Andere ätiologische Faktoren sind ein heller Hauttyp, Immunsuppression, chemische Karzinogene (Arsen) und ionisierende Strahlen. Zudem tritt das Basalzellkarzinom im Rahmen genetischer Syndrome wie dem Basalzellnävussyndrom
(Gorlin-Goltz-Syndrom), Xeroderma pigmentosum und Albinismus auf.
Eine UV-induzierte Schädigung der DNA, die z.B. zu typischen Mutationen im Tumorsuppressorgen p53 führt, wurde über viele Jahre als primäre Ursache für die Entstehung von Basalzellkarzinomen angenommen. Beobachtungen an Patienten mit Xeroderma pigmentosum (XP), einer genetischen Erkrankung, bei der die DNA-Reparatur gestört ist, konnten diese These stützen. Bei Patienten mit dieser Erkrankung treten gehäuft epitheliale Tumoren inklusive Basalzellkarzinomen auf. Jedoch finden sich in ca. 20% der Fälle die Basalzellkarzinome auch an weniger Sonnenlicht-exponierten Arealen wie dem Rücken – eine Tatsache, die durch UV-induzierte DNA-Schädigung nicht unmittelbar erklärt werden kann. Neben den direkten DNA-Schäden kommt es durch UV-Strahlung zur lokalen Immunsuppression in der Haut mit Depletion der Langerhanszellen sowie Induktion von Cytokinen.
In den letzten Jahren konnten neue pathogenetische Studien an Patienten mit dem Basazellnävussyndrom zeigen, dass das sogenannte „patched Gen“ auf dem langen Arm des Chromosoms 9 (9q 22) eine wichtige Rolle in der Tumorgenese spielt (2,3). Bei einem Verlust oder einer Inaktivierung dieses Gens kommt es über die Aktivierung des Sonic-Hedgehog- (SHH-)Signalweges zur Entwicklung von Basalzellkarzinomen. Sporadisch auftretende Veränderungen des „patched Gens“ führen ebenfalls zum Auftreten von Basalzellkarzinomen (10).

4. Klinik
Man unterscheidet verschiedene Typen von Basalzellkarzinomen, die sich sowohl klinisch und histologisch als auch hinsichtlich ihrer Prognose und Therapie unterscheiden. Am häufigsten sind das knotige, das oberflächliche sowie das sklerodermieforme Basalzellkarzinom.

Noduläres (knotiges) Basalzellkarzinom
Noduläre Basalzellkarzinome sind kugelige bzw. halbkugelige Knoten von unterschiedlicher Größe. Die Oberfläche ist meist glasig-glänzend mit Teleangiektasien in der Umgebung. Häufig zeigen knotige Basalzellkarzinome eine zentrale Ulzeration, Blutungen sind möglich (Abb.1).
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Oberflächliches (superfizielles) Basalzellkarzinom
Diese Form zeigt sich klinisch als erythematöse bis hellbräunliche Plaques mit aufliegender Schuppung und charakteristischem perlschnurartigem Randsaum. Das oberflächliche Basalzellkarzinom ist häufig am Rumpf lokalisiert. Sowohl das oberflächliche als auch das knotige Basalzellkarzinom können eine Pigmentierung aufweisen (Abb. 2).
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Sklerodermiformes Basalzellkarzinom
Das sklerodermiforme Basaliom wird auch als vernarbendes Basalzellkarzinom bezeichnet, da es klinisch atrophen Narbenplatten ähnelt. Häufig zeigt es einen perlschnurartigen Randsaum mit Teleangiektasien. Probleme ergeben sich neben der häufig erschwerten klinischen Diagnose auch in der Histologie
und der Therapie, da das sklerodermiforme Basalzellkarzinom histologisch häufig über die klinisch sichtbaren Grenzen hinaus reicht. Die therapeutische Konsequenz besteht in einem ausreichenden Sicherheitsabstand bzw. mikrographisch kontrollierter Exzision.




5. Diagnose
In der Regel wird die Diagnose vom Dermatologen klinisch gestellt. Eine Biopsie mit anschließender histologischer Untersuchung kann jedoch diagnostische Sicherheit erbringen. In den letzten Jahren wurden jedoch auch neue, nicht invasive Therapieverfahren entwickelt, mit denen eine Diagnosestellung ohne Biopsie möglich ist.
Reflektanz Confokale Mikroskopie (RCM)
Die Reflektanz Confokale Mikroskopie wird als nicht invasives, innovatives Verfahren zunehmend in der Diagnostik von Hauttumoren eingesetzt. Diese Methode ist vom Prinzip her mit dem Ultraschall vergleichbar. Als Lichtquelle dient ein Dioden-Laser mit einer Wellenlänge von 830 nm. Durch Reflexion der verschieden Strukturen der Haut erhält man horizontale Bilder, die sich je nach ihrem Reflexionsverhalten in verschiedenen Graustufen darstellen. Endogene Chromophoren wie Melanin oder Hämoglobin reflektieren das Licht sehr stark und erscheinen daher sehr hell. Aufgrund der hohen lateralen Auflösung von 0,5 mm können zelluläre Details dargestellt werden. Die axiale Auflösung beträgt 3-5 mm und entspricht somit der normalen Schichtdicke eines histologischen Präparates. Mit Hilfe der konfokalen Mikroskopie können insbesondere Prozesse dargestellt werden, die sich auf die Epidermis sowie die obere Dermis (papilläre Dermis und obere retikuläre Dermis) beschränken, da die Eindringtiefe auf 250-300 mm beschränkt ist.
Für das Basalzellkarzinom wurden bereits Kriterien definiert, durch deren Anwendung sichere diagnostische Aussagen mit der konfokalen Mikroskopie getroffen und zudem Angaben über die Ausdehnung des Tumors gemacht werden können. Dabei zeigen Basalzellkarzinome charakteristischerweise 5 wesentliche Kriterien:
- elongierte Zellkerne
- Polarisierung der Zellen
- Pleomorphismus der Zellen mit gestörter Architektur
- gesteigerte Vaskularisierung mit Elongation und Dilatation der Gefäße in der oberen Dermis und
- Entzündungsinfiltrat.

Für diese Kriterien konnte eine hohe Sensitivität und Spezifität von 82,9% bzw. 95,7% der konfokalen Mikroskopie nachgewiesen werden (5). Die konfokale Mikroskopie bietet somit die Möglichkeit einer noninvasiven Diagnostik zur Diagnose und Differentialdiagnose von Hauttumoren in vivo. Mit ihr ist es möglich, repetitive Untersuchungen einer Läsion z. B. vor und nach Therapie durchzuführen oder präoperative Grenzen festzulegen. Zudem können subklinische Läsionen hinsichtlich ihres malignen Potentials beurteilt und von benignen Prozessen unterschieden werden (Abb. 3, 4 a und b).
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Histologie
Histologisch ist das Basalzellkarzinom durch eine von der Epidermis oder dem Haarfollikel ausgehende basophile Epithelproliferation gekennzeichnet. Die Tumorzellen zeigen eine scharfe Abgrenzung zum peritumoralen fibrösen Bindegewebe, die zystische Spalten beeinhalten kann. Charakteristisch ist zudem eine Palisadenstellung der peripher gelegenen Zellen in den Tumornestern.

6. Therapie
Das primäre Ziel der Behandlung besteht in einer vollständigen Entfernung des Tumors. Zudem sollte die Funktionalität erhalten bleiben und ein möglichst gutes kosmetisches Ergebnis erzielt werden. Einfluss auf die Wahl des Therapieverfahrens haben sowohl das Alter und der Gesundheitszustand des Patienten als auch die Lokalisation und die Art des Basalzellkarzinoms sowie eventuell vorausgehende Behandlungen bei Rezidivtumoren. Heutzutage orientiert sich die Therapie an Leitlinien für das Basalzellkarzinom, die sowohl auf nationaler als auch europäischer Ebene erstellt wurden.

6.1. Operative Therapieverfahren
Die konventionelle chirurgische Exzision mit anschließender histologischer Untersuchung des Präparates stellt eine sehr effektive Therapieform zur Behandlung von Basalzellkarzinomen dar. Die Wahl des Sicherheitsabstandes wird durch die Form des Basalzellkarzinoms (nodulär vs. oberflächlich vs. sklerodermiform), der Lokalisation sowie eventueller Vorbehandlung bei rezidivierenden Basalzellkarzinomen beeinflusst. Bei kleinen Tumoren (<20 mm) werden Sicherheitsabstände von 3-5 mm empfohlen. Bei 3 mm Sicherheitsabstand liegt die Heilungsrate bei 85%, bei 5 mm Sicherheitsabstand wird die Heilungsrate auf 95% gesteigert (6, 7). Zur Behandlung von größeren Tumoren (>20 mm) sowie sklerodermiformen Basalzellkarzinomen werden größere Sicherheitsabstände empfohlen. Ein 5 mm Sicherheitsabstand erzielt in 82%, ein 13-15 mm Abstand in 95% eine komplette Entfernung des Tumors (7).
Neben der konventionellen chirurgischen Exzision unterscheidet man die sog. mikrographisch kontrollierte Chirurgie nach Moh. Mit diesem Verfahren erfolgt anhand des histologischen Präparates die Schnittrandkontrolle, bevor die Wunde operativ verschlossen wird. Sollte sich im Präparat noch Tumorgewebe zeigen, ist die sofortige Nachexzision möglich. Die histologische Untersuchung ist sowohl mittels kryostatischem als auch Formalin-fixiertem Material möglich. Sie wird insbesondere bei Tumoren im Gesichtbereich, sehr großen Tumoren, Rezidivtumoren oder sklerodermiformen Basalzellkarzinomen eingesetzt, bei denen die Einhaltung eines großen Sicherheitsabstandes zu funktionellen oder kosmetischen Einschränkungen führen könnte. Die mikrographisch kontrollierte Chirurgie zeigt 5-Jahres Heilungsraten von 99% für primäre Basaliome sowie 94,4% für Rezidivtumoren (8).


6.2 Destruierende Therapieverfahren ohne histologische Kontrolle

Kürettage und Elektrodissektion
Mit diesem Verfahren wird der Tumor kürettiert und anschließend mit Elektodissektion behandelt, um Tumorreste zu entfernen. Diese Prozedur kann beliebig wiederholt werden. Der Therapieerfolg wird bei diesem Verfahren entscheidend von der Erfahrung sowie der Technik des anwendenden Arztes beeinflusst. Sie sollte, wenn überhaupt, nur bei kleinen Tumoren in unkritischer Lokalisation angewendet werden. Die Rezidivraten liegen mit 10% deutlich höher als die der konventionellen Chirurgie.

Kryotherapie
Die Kryotherapie kann mittels Spray- oder Kontaktverfahren durchgeführt werden und führt zur unspezifischen Destruktion des Tumorgewebes. Sie ist hinsichtlich Dauer, Sicherheitsabstand und Wiederholung der Zyklen wenig standardisiert und von der Erfahrung des anwendenden Arztes abhängig, kann jedoch bei sachgerechter Anwendung und richtiger Indikationsstellung ähnlich gute Ergebnisse wie die konventionelle Chirurgie erzielen. Sie sollte auf die Behandlung von kleinen bzw. oberflächlichen Tumoren beschränkt bleiben.

Lasertherapie
Durch die Behandlung mit dem CO2-Laser kommt es durch Hitzeeinwirkung zur thermischen Zerstörung des Tumors. Die Ergebnisse und das Indikationsspektrum sind mit der Kryotherapie vergleichbar.

6.3 Strahlentherapie
Die Strahlentherapie fand früher eine breite Anwendung und stellt auch heute noch eine gute Alternative zur Behandlung des Basalzellkarzinoms, insbesondere bei älteren Patienten, dar. Sie sollte durch spezielle dermatologische bzw. onkologische Zentren durchgeführt werden, um die sachgemäße Anwendung unter Berücksichtigung der richtigen Indikationsstellung, Dosierung sowie der Sicherheitsabstände sicherzustellen. Eine Übersichtsarbeit über sämtliche seit 1947 publizierten Radiotherapien von Basalzellkarzinomen zeigte eine 5-Jahresheilungsrate von 91,3% in primären Basalzellkarzinomen und 90,2% bei vortherapierten, rezidivierten Tumoren.

6.4 Topische Chemotherapie
Die unspezifische topische Chemotherapie mit 5-Fluorouracil ist in Deutschland nur zur Therapie von oberflächlichen Basalzellkarzinomen zugelassen. Sie stellt bei kleinen oberflächlichen, außerhalb des Gesichtsbereiches auftretenden Tumoren eine Alternative zur operativen Therapie dar. Die Anwendung erfolgt topisch über 4-6 Wochen. Es kann zu starken, z.T. toxischen lokalen Reaktionen kommen, die die Compliance des Patienten negativ beeinflussen können. Zudem besteht eine relativ hohe Rezidivgefahr von ca. 20% in 5 Jahren.

6.5 Neue Therapieverfahren

Topische Immunmodulatoren (Imiquimod)
Imiquimod ist das erste Molekül einer neuen Wirkstoffreihe sogenannter „Immune response modifier“ (IRM) und entfaltet seine Wirkung über den Toll-like Rezeptor 7 (TLR 7). Es wird sowohl zur Behandlung verschiedener maligner Hauttumoren als auch viral induzierten Hautveränderungen (z.B. Genitalwarzen) erfolgreich eingesetzt. Es entfaltet seine Wirkung über eine gezielte Apoptose-Induktion bei dysplastisch veränderten Keratinozyten, die lokale Stimulation der angeborenen Immunität (sog. „innate immunity“) sowie der lokalen Induktion von Zytokinen (INF-alpha, IL-1, IL-6, IL-12 und TNF-alpha).
Imiquimod ist in Deutschland derzeit zur Behandlung von oberflächlichen Basalzellkarzinomen zugelassen.
In histologisch kontrollierten Studien ließen sich unter täglicher Applikation von 5% Imiquimod-Creme für 6 Wochen bei superfiziellen Basalzellkarzinomen komplette Abheilungsraten von 87,9% erzielen. Unter der derzeit empfohlenen Dosierung von 5 Anwendungen pro Woche über einen Zeitraum von 6 Wochen sind 82% komplette Abheilungsraten beschrieben. Zwischenresultate einer 5-Jahres-Studie zur Behandlung von superfiziellen Basalzellkarzinomen zeigen 12 Wochen nach Therapie eine 90%ige Abheilung und nach 24 Monaten immerhin noch 79,4% Rezidivfreiheit.
Als Nebenwirkung kann es zur gewollten lokalen Entzündungsreaktion im Anwendungsgebiet kommen, die Ausdruck der stimulierten Tumor-Immunabwehr im Behandlungsareal ist. Die Abheilung erfolgt narbenfrei mit sehr gutem kosmetischem Ergebnis (4).
Die Therapie mit Imiquimod stellt auch eine sehr gute Behandlungsmöglichkeit für Patienten mit multiplen oberflächlichen Basalzellkarzinomen dar, die z.B. beim sog. Basalzellnävussyndrom auftreten (9).

Photodynamische Therapie
Bei der photodynamischen Therapie wird zunächst ein lokaler Photosensibilisator auf die zu behandelnden Läsionen aufgebracht und nach entsprechender Inkubationszeit mit hochenergetischem Licht bestrahlt. Die lichtsensibilisierende Substanz reichert sich bevorzugt in Tumorzellen an und die nachfolgende Bestrahlung führt zur Destruktion von Tumorzellen. Die photodynamische Therapie wird zur Behandlung von oberflächlichen Basalzellkarzinomen angewendet und ist für diese Indikation in Deutschland zugelassen. Komplette Abheilungsraten bis zu 88% sind beschrieben. Als Nebenwirkungen können lokale, z. T. sehr ausgeprägte Schmerzen sowie Rötung, Schwellung und Krustenbildung auftreten.


7. Prävention
Die steigende Prävalenz des Basalzellkarzinoms zeigt die Notwendigkeit zur Durchführung von Präventionsmaßnahmen an. Durch Verhinderung der Entstehung neuer Hauttumoren, können neben der Senkung der Morbidität der Bevölkerung auch hohe zu erwartende finanzielle Belastungen für das Gesundheitssystem vermieden werden. Da die UV-Exposition der größte Risikofaktor für die Entstehung von Hauttumoren darstellt, sind Sonnenschutzmaßnahmen von besonderer Wichtigkeit in der Hautkrebsprävention. Neben Sonnenschutzcremes mit hohem Lichtschutzfaktor (z.B. Daylong 50®) sowie textilem Sonnenschutz (langärmelige Blusen/Hemden, Sonnenhut), spielt der bewusste Umgang mit der Sonne eine wesentliche Rolle. In den letzten Jahrzehnten war eine deutliche Tendenz zur vermehrten Sonnenexposition mit Sonnebaden und Besuch von Solarien zu vermerken. Gebräunte Haut gilt als schön und Ausdruck des Wohlbefindens. Primäres Ziel der Prävention sollte es also sein, ein Umdenken in der Bevölkerung zu bewirken. Dabei steht nicht der völlige Verzicht von Sonne, sondern der vernünftige Umgang mit der UV-Strahlung und ihren Risiken im Vordergrund. Ein besonderes Augenmerk sollte auch auf die Kinder gerichtet werden, die in besonderem Maße vor Sonnenbränden und übermäßigem Aufenthalt in der Sonne geschützt werden müssen. Breite Aufklärung der Bevölkerung durch Hautärzte und Hausärzte, z.B. mit Hilfe spezieller Broschüren, aber auch über die Medien ist notwendig, um ein Bewusstsein für die Risiken übermäßiger UV-Exposition zu schaffen.
Im Rahmen der sekundären Prävention sollte die konsequente Behandlung vorhandener Läsionen erfolgen. Zudem sollten die Patienten in regelmäßigen Abständen nachgesorgt werden, um eventuell auftretende Rezidive bzw. neue Tumoren frühzeitig zu erkennen und behandeln zu können (Abb. 5).
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Leitlinien
Das in den vorangegangenen Abschnitten dargestellte Wissen beruht zum Teil auf Leitlinien zur Behandlung des Basalzellkarzinoms, welche sowohl auf nationaler als auch auf europäischer Ebene von ausgewählten Expertenkomitees systematisch erstellt wurden. In der täglichen Praxis sollen Leitlinien als Entscheidungshilfe dienen und helfen, den Qualitätsstandard in der Medizin zu sichern.
Die Leitlinien sind über das Internet allgemein zugänglich und können auf den folgenden Webseiten abgerufen werden:
www.euroderm.org (EDF, European Dermatology Forum)
www.ado-homepage.de (ADO, Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Onkologie)

Quelle: Literatur

1. Staples MP, Elwood M, Burton RC, Williams JL, Marks R, Giles GG. Non-melanoma skin cancer in Australia: the 2002 national survey and trends since 1985. Med J Aust. 2006 Jan 2;184(1):6-10.
2. Hahn H, Wicking C, Zaphiropoulous PG et al. (1996) Mutations of the human homolog of Drosophila patched in the nevoid basalcell carcinoma syndrome. Cell 85:841–851
3. Johnson RL, Rothman AL, Xie J et al. (1996) Human homolog of patched, a candidate gene for the basal cell nevus syndrome. Science 272:1668–1671
4. Stockfleth E, Trefzer U, Garcia-Bartels C, Wegner T, Schmook T, Sterry W. The use of Toll-like receptor-7 agonist in the treatment of basal cell carcinoma: an overview. Br J Dermatol. 2003 Nov;149 Suppl 66:53-6.
5. Nori S, Rius-Diaz F, Cuevas J, Goldgeier M, Jaen P, Torres A, Gonzalez S. Sensitivity and specificity of reflectance-mode confocal microscopy for in vivo diagnosis of basal cell carcinoma: a multicenter study. J Am Acad Dermatol. 2004 Dec;51(6):923-30.
6. Breuninger H & Dietz K. Prediction of subclinical tumor infiltration in basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1991; 17: 574-8
7. Wolf DJ & Zitelli JA. Surgical margins for basal cell carcinoma. Arch Dermatol 1987; 123: 340-4
8. Rowe DE, Carroll RJ, Day CL. Mohs surgery is the treatment of choice for recurrent (previously treated) basal cell carcinoma. J Dermatol Surg Oncol 1989; 15: 424-3
9. Stockfleth E, Ulrich C, Hauschild A, Lischner S, Meyer T, Christophers E. Successful treatment of basal cell carcinomas in a nevoid basal cell carcinoma syndrome with topical 5% imiquimod. Eur J Dermatol. 2002 Nov-Dec;12(6):569-72.
10. Gailani MR, Stahle-Backdahl M, Leffell DJ et al. (1996) The role of the human homologue of Drosophila patched in sporadic basalcell carcinomas. Nat Genet 14:78–81


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