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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

27. April 2015 BRAF-Inhibitoren sind Therapiestandard

BRAFV600-Mutation-positives, nicht resezierbares oder metastasiertes Melanom

Mit Zelboraf® (Vemurafenib) gelang im Februar 2012 nach fast 30 Jahren ohne therapeutischen Fortschritt ein Durchbruch in der Behandlung des BRAFV600-Mutation-positiven fortgeschrittenen Melanoms. Der BRAFV600-Inhibitor verlängert signifikant das Gesamtüberleben und das auch bei Patienten mit Hinweisen auf eine schlechte Prognose. Neben der guten Wirksamkeit und Verträglichkeit zeichnet sich Vemurafenib durch ein günstiges Sicherheitsprofil aus. Dies belegen sowohl Studiendaten als auch Erfahrungsberichte aus Klinik und Praxis.

Seit rund drei Jahren ist Vemurafenib zur Behandlung erwachsener Patienten mit einem BRAFV600-Mutation-positiven, nicht resezierbaren oder metastasierten Melanom zugelassen. "Die Substanz veränderte die Behandlung des metastasierten Melanoms grundlegend. Der Wirkstoff revolutionierte sie regelrecht", so Prof. Dr. Ralf Gutzmer, Hannover. Eine Behandlung mit dem BRAFV600-Inhibitor ist aus seiner Sicht allen Patienten mit entsprechendem Mutationsprofil anzubieten. Denn das Medikament gilt als Therapie der Wahl in dieser Indikation: Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bestätigte Vemurafenib als Standardtherapie und stufte es als zweckmäßige Vergleichstherapie in der First-Line-Behandlung des BRAFV600-Mutation-positiven, nicht resezierbaren oder metastasierten Melanoms ein (1, 2). Die Wirksamkeit und Sicherheit der Substanz wurde zudem bei nahezu 4.000 Patienten in klinischen Studien geprüft. Damit ist Vemurafenib der BRAF-Inhibitor mit der größten Erfahrung.

Signifikante Überlebensvorteile

Die positive Beurteilung des G-BA basiert primär auf Studiendaten. In der BRIM-3-Zulassungsstudie zeigte Vemurafenib in der Erstlinientherapie eine signifikante Verlängerung des Gesamt-überlebens (OS) (3). Die Ergebnisse belegen, dass unter Vemurafenib ein medianes OS von 13,6 Monaten gegenüber 9,7 Monaten unter Dacarbazin erreicht wird (zensiert bei Crossover, HR 0,70, p<0,001). Die überlegene Wirksamkeit des BRAF-Inhibitors zeigte sich zudem in einem verbesserten progressionsfreien Überleben (median 6,9 vs. 1,6 Monate; HR 0,38, p<0,001).

Günstig auch bei Patienten mit schlechter Prognose

Auch bei Patienten mit schlechter Prognose werden diese Therapievorteile erwirkt. Dies bestätigt die bislang größte prospektive Studie, eine Sicherheitsstudie zur systemischen Therapie des malignen Melanoms unter "Real-World-Bedingungen" (4). In der Studie waren 3.222 Patienten mit BRAFV600-positiver Mutation einschließlich Patienten mit schlechter Prognose aufgrund von Hirnmetastasen, einem schlechtem Performance Status (ECOG PS ≥ 2) und/oder erhöhtem LDH-Wert mit Vemurafenib behandelt worden. Sowohl das PFS mit 5,6 Monaten als auch das OS mit 12,0 Monaten war konsistent zu früheren Studiendaten.

Rasche Tumorschrumpfung und Beschwerdebesserung

Vemurafenib weist laut Prof. Dr. Carola Berking, München, eine bis dato nicht erreichte Effektivität auf: "Man kann unter der Behandlung, die einfach als orale Therapie erfolgt, quasi zusehen, wie der Tumor innerhalb weniger Wochen schrumpft." Berking zufolge sind die Betroffenen mit dem Therapieerfolg in aller Regel sehr zufrieden und vor allem Patienten mit hoher Tumorlast spüren meist eine rasche Besserung ihrer Beschwerden.

Davon abgesehen ist die Behandlung mit Vemurafenib nach Prof. Dr. Axel Hauschild, Kiel, im Prinzip bei allen Patienten mit einer BRAFV600-Mutation vorteilhaft. Das Dogma, Patienten mit hoher Tumorlast hätten den größten Nutzen von der BRAFV600-Inhibition, stimmt nach seinen Aussagen nicht: "Statistisch gesehen haben sogar Patienten mit niedriger Tumorlast die größten Therapievorteile."

Gute Verträglichkeit, günstiges Sicherheitsprofil

Dabei weist Vemurafenib eine gute Verträglichkeit und ein gut beherrschbares Sicherheitsprofil auf. Berking zufolge gibt es dennoch Nebenwirkungen, über die der Patient aufgeklärt werden muss, wie beispielsweise die Photosensitivität, die einen entsprechenden Sonnenschutz notwendig macht. Weitere potenzielle Nebenwirkungen sind Arthralgie, Alopezie, Fatigue, Übelkeit und die Entwicklung eines Keratoakanthoms, das gegebenenfalls operativ zu entfernen ist.

Bemerkenswert ist nach Hauschild die mit 5% vergleichsweise geringe Therapieabbruchrate in der Studie: "Das belegt, dass die meisten Patienten die Therapie vertragen."


Literaturhinweise:
(1) https://g-ba.de/downloads/39-261-1968/ 2014-04-03_AM-RL-XII_Dabrafenib_2013-10-01-D-076_BAnz.pdf (Beschlusstext Dabrafenib, S. 2).
(2) https://g-ba.de/downloads/39-261-2002/ 2014-04-05_AM-RL-XII_Ipilimumab_nAwg_ 2013-12-15-D-090_BAnz.pdf (Beschlusstext Ipilimumab, Seite 2).
(3) Chapman PB et al. J Clin Oncol 2012; 30, (Suppl. Abstr. 8502).
(4) Larkin J et al. Lancet Oncol. 2014; 15 (4): 436-444.


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma AG

http://www.roche.de/pharma/autologin/zelboraf-100.html?lkey=hfa3i57vyr4&r=ZBR1504-100s-001


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