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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

25. März 2014 BRAF-Inhibitor Dabrafenib zeigt Ansprechen auch bei Melanomen mit ungünstiger Prognose

DKK 2014 - Melanom

Etwa die Hälfte aller fortgeschrittenen Melanome weisen eine Mutation im BRAF-Gen auf. Durch die Therapie mit einem BRAF-Inhibitor kann meist ein rasches Ansprechen und ein drastischer Rückgang der Tumormasse beobachtet werden. Nach Vemurafenib ist Dabrafenib nun das zweite Medikament dieser Substanzklasse, das für das nicht resezierbare oder metastasierte Melanom beim Vorliegen einer BRAF-V600-Mutation als Monotherapie zugelassen ist.

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"In der multizentrischen klinischen Phase-III-Studie BREAK3 (n=250, 3:1-Randomisierung mit Crossover-Möglichkeit aus dem Chemotherapie-Arm bei radiologischem Progress) mit unbehandelten metastasierten Melanompatienten mit einer BRAF-V600E-Mutation wurde mit Dabrafenib ein objektive Ansprechrate von 59% gegenüber 24% unter der bisherigen Standard-Chemotherapie DTIC erzielt (1, 2). Das mediane progressionsfreie Überleben verlängerte sich auf 6,9 Monate unter Dabrafenib gegenüber 2,7 Monaten unter DTIC (1). Die 1-Jahres-Überlebensrate für Patienten im Dabrafenib-Arm betrug 70% und das mediane Gesamtüberleben 18,2 Monate versus 15,6, Monate unter DTIC" (1, 3), so Prof. Axel Hauschild. Hier zeige sich der Crossover-Effekt, denn das höchste in Studien erreichte Gesamtüberleben für Dacarbazin lag bei 11,6 Monaten.

Die Wirksamkeit von Dabrafenib konnte in einer weiteren Studie (BREAK-MB) auch bei Patienten mit Hirnmetastasen, einem Patientenkollektiv mit sehr ungünstiger Prognose und hohem therapeutischen Bedarf, gezeigt werden. Für Patienten mit Melanom mit BRAF-V600E-Mutation lag die intrakranielle sowie die Gesamtansprechrate bei 31-39% (1, 4). Weitere Studien müssen folgen, die beispielsweise auch das beim Schleimhaut- und Aderhautmelanom beobachtete gute Ansprechen überprüfen.

Als häufigste Nebenwirkungen (≥ 15%) traten unter Dabrafenib Hyperkeratosen, Fieber, Arthralgien, Übelkeit, Haarausfall, und Hautausschlag auf (1). Ein Großteil der Patienten vertrage Ipilimumab aber gut, sagte Dr. Martin Kaatz, Gera. Unter der Therapie mit selektiven BRAF-Inhibitoren könne es - durch paradoxe Aktivierung des MAPK-Signalwegs in Zellen mit BRAF-Wildtyp oder RAS-Mutationen - außerdem zur Entwicklung heller Hauttumoren ohne Metastasierungspotenzial (wie Basalzellkarzinom, aktinische Keratose) kommen, dies sei ein Klasseneffekt (1).

Daher werde ein engmaschiges Haut-Monitoring durchgeführt und ggf. exzisiert, sagte Hauschild. Die Rate an Patienten mit erhöhter Photosensitivität der Haut lag in der Dabrafenib-Zulassungsstudie bei <3% (2, 3) und in der BREAK3-Studie in beiden Regimen bei 4%.

Nach den Ergebnissen der Studie COMBI-d, die den primären Endpunkt bereits erreicht hat, sowie der COMBI-v-Studie werden BRAF-mutierte Melanome künftig mit der Kombinationstherapie aus BRAF- und MEK-Inhibitor (Dabrafenib und Trametinib) behandelt. Da das Ansprechen auf die Kombi nach BRAF-Inhibitor allein schlechter sei, sollte die Kombination firstline eingesetzt werden.

Prof. Rudolf Herbst, Erfurt, betonte, dass bei Melanomen ab Stadium III interdisziplinäre Tumorboards zwingend erforderlich seien. In Erfurt kämen hierzu wöchentlich Strahlenmediziner, Chirurgen und Dermatologen zusammen. Aus seiner klinischen Praxis berichtete er, dass die Phototoxizität unter Dabrafenib sehr selten, dann aber vor allem bei hellhäutigen Patienten auftrete. Sehr beeinträchtigend für die Patienten seien Arthralgien, die mit Coxiben und Prednison behandelt werden könnten. Wegen möglicher starker Hautreaktionen müssten ausreichende Abstände zwischen Bestrahlung und dem Einsatz des BRAF-Inhibitors eingehalten werden, schloss Herbst.

ab

Literaturhinweise:
(1) Dabrafenib Fachinformation, Stand: September 2013.
(2) Hauschild A et al., Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012.
(3) Hauschild A et al. An update on BREAK-3, a Phase III, randomized trial: dabrafenib vs dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive mutation metastatic melanoma. Oral presentation at ASCO 2013.
(4) Long GV et al., Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012.

GSK-Satellitensymposium "Neues zur Therapie des metastasierten Melanoms." Berlin, 20.02.2014.


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