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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Januar 2006 Axilläre Lymphonodektomie / Sentinel-Biopsie – unnötige Operation oder sinnvolle Maßnahme zur Prognoseabschätzung?

Jutta Engel, Dieter Hölzel,Tumorregister des Tumorzentrums München am Institut für med. Informationsverarbeitung, Biometrie und Epidemiologie (IBE), Klinikum der Ludwig-Maximilians Universität, Großhadern, München.

Die operative Behandlung des Mammakarzinoms hat eine für die Patientinnen erfreuliche Entwicklung genommen. Das Halsted-Paradigma von 1896, welches auf der Annahme einer kontinuierlichen Ausbreitung des Tumors basierte, begründete die radikale Operation mit Entfernung des Brustmuskels und der regionären Lymphknoten. Im Laufe der etwa letzten 30 Jahre wurde die Operationsradikalität zunehmend eingeschränkt. Das Mammakarzinom wird in neueren Modellen als primär systemische Erkrankung oder, wie im „Spektrum-Ansatz“, zumindest teilweise als primär systemische Erkrankung gesehen (1). Heute ist die brusterhaltende Operation bei kleinen Tumoren weitgehend Standard und die zusätzliche axilläre Lymphonodektomie (ALND) wird zunehmend nur noch bei einem positiven Befund des Sentinel-Lymphknotens durchgeführt (2). Wo führt diese Entwicklung hin? Im Folgenden werden Argumente zusammengestellt, die plausibel machen, dass positive Lymphknoten wohl nicht metastasierungsfähig sind und die Operationsradikalität der Axilla daher weiter eingeschränkt werden könnte.
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Argumente für die Unterlassung einer axillären Lymphonodektomie

1. Zur Prognoseabschätzung reichen die Charakteristika des Primärtumors aus.

Unabhängig von der lokoregionären operativen und / oder strahlentherapeutischen Behandlung des Mammakarzinoms wird in der Regel eine adjuvante oder neoadjuvante systemische Therapie den meisten Patientinnen empfohlen.
Bei Empfehlungen zur adjuvanten Therapie bezieht man sich in der Regel auf Therapieempfehlungen nach dem „St. Gallen Konsensus“. Nach diesem Konsensus werden die Patientinnen in Prognosegruppen unterteilt, für die dann Therapieempfehlungen gegeben werden. Der Lymphknotenstatus spielt aufgrund der nahezu linearen Korrelation zum Tumordurchmesser und einer engen Korrelation zu den anderen Prognosefaktoren dabei letztendlich nur noch eine untergeordnete Rolle, so dass Therapieempfehlungen zur systemischen Therapie auch anhand der Charakteristika des Primärtumors erfolgen könnten. Wenn also zur Prognoseabschätzung die Charakteristika des Primärtumors ausreichen, könnte auf die routinemäßige Axilladissektion und somit auch auf die Sentinel-Technik sofort verzichtet werden. Gegen einen solchen Verzicht wird jedoch die mögliche Gefahr der Fernmetastasierung – ausgehend von positiven Lymphknoten – angeführt, welche unweigerlich zu einer Verschlechterung des Überlebens führen würde.

2. Klinische Studien zur diagnostischen / therapeutischen Intervention von Lymphknoten.

Eine Reihe von klinischen Studien belegen allerdings, dass eine regionäre Intervention keinen Überlebensvorteil verschafft. Einige dieser Studien seien im Folgenden kurz erläutert:

- Zu zwei randomisierten Studien zur Lymphknoten-Dissektion liegen Ergebnisse mit 25 und 30 Jahren Follow-up vor. Weder die Entfernung parasternaler noch axillärer Lymphknoten hatte einen Einfluss auf das Langzeitüberleben in den jeweiligen Behandlungsgruppen. Im Unterschied zu den axillären Lymphknoten werden die parasternalen heute weder operiert noch bestrahlt (3,4).

- Neoadjuvante Studien haben gezeigt, dass der Lymphknotenstatus zum Teil reversibel ist. Damit war allerdings kein „Downstaging“, also kein besseres Überleben entsprechend der Prognose des Befundes nach der Chemotherapie verbunden. Die Lymphknoten fungieren somit sehr wahrscheinlich nicht als Filter oder temporäre Grenze für die kontinuierliche Tumordissemination (5).

- Die zunehmende Anzahl der populationsbezogenen Studien, welche Mortalitätsunterschiede zwischen Regionen auf die Früherkennung bzw. die Stadienverteilung zurückführen, belegt den nahezu deterministischen Zusammenhang mit dem Tumordurchmesser. Der geringe Einfluss unterschiedlicher operativer Fähigkeiten im Vergleich zu unterschiedlichen Stadien auf die Mortalität belegt die Annahme eines früh determinierten Krankheitverlaufs (6,7).

- Für Tumoren mit medialem Sitz ergeben sich mehr als 10% weniger positive Axillabefunde: Bei medialem Tumorsitz tritt in 25,8% ein positiver Lymphknotenbefund auf, bei lateralem Tumorsitz in 35,5%, (Daten des Tumorregisters München). Das Überleben ist aber für laterale und mediale Tumoren identisch. Damit legt die unterlassene Dissektion parasternaler Lymphknoten ohne Überlebensnachteil auch die Wirkungslosigkeit der axillären Lymphonodektomie
nahe (8).

- Auch die zusätzliche operative Entfernung der Lymphknoten im Level III zeigt identische Überlebensraten im Vergleich zur Beschränkung auf Level I oder I und II. Auch hier resultiert aus der Gleichwertigkeit der Methoden deren Wirkungslosigkeit (9).

- Die Sentinel-Technik zeigt keinen Überlebensvorteil im Vergleich zur konventionellen Axilladissektion, obwohl sich doch nach „gezieltem Suchen, Finden und Entfernen“ be-fallener Lymphknoten ein Überlebensvorteil zeigen sollte
(10, 11, 12).

- Die Bestrahlung parasternaler Lymphknoten hat ebenfalls keine Verbesserung des Survivals gebracht (13).

- Verschiedene Studien belegen, dass die Bestrahlung axillärer Lymphknoten (einschließlich des Levels III) identische Überlebensraten ergeben im Vergleich zur operativen Entfernung mit der Beschränkung auf Level I und II. Aus der Gleichwertigkeit der Methoden folgt deren Wirkungslosigkeit (14).

- Selbst bei Bestrahlung axillärer Lymphknoten im Vergleich zur Unterlassung jeglicher Intervention ergibt sich kein Überlebensvorteil (15).

- Wenn die Therapie der Lymphknoten effektiv wäre, dann wäre eine partielle Lymphonodektomie inakzeptabel. Dennoch konnte in mehreren Arbeiten belegt werden, dass in ca. 30% der Lymphknoten positiven Fälle positive Lymphknoten verbleiben (10, 16,17).

3. Begründung durch den Metastasierungsprozess

Grundsätzlich werden verschiedene Hypothesen zum
Metastasierungsprozess diskutiert: Die Kaskadentheorie, das „Seed and Soil“-Prinzip oder eine Kombination aus beiden Theorien. Vieles spricht dafür, dass das „Seed and Soil“- Prinzip dem Metastasierungsprozess wohl zugrunde liegt.

- Zum einen konnte gezeigt werden, dass von Initiierung der Metastasen bis zu deren Nachweis mehrere Jahre erforderlich sind und somit verschiedene Organmetastasen in der Regel nicht nach dem Kaskadenprinzip entstanden sein
können (18).

- Zum anderen mehren sich die Hinweise, dass die Lokalisation der Metastase in der Gen-Signatur von Zellen des Primärtumors festgelegt ist bzw. durch Mutation erworben wird. So wurden mittlerweile Gene identifiziert, welche den Metastasierungsort bereits vorhersagen (19, 20). Die Anzahl der Gene, die mit einer Metastasierung zusammenhängen, nähert sich der 300er Grenze. Mit jeder Zellteilung gewinnen die neuen Tumorzellen immer mehr der Eigenschaften, die für die Metastasierung erforderlich sind. Schritt für Schritt eignen sich individuelle Zellen mehr mutante Allele an, welche sie dazu befähigen, neue Kolonien in anatomisch weit vom Primärtumor entfernten Orten zu bilden. Die Anforderungen des Mikro-Environment dieser Orte (der Lymphknoten und noch mehr der verschiedenen Organe) an metastasierungsfähige Zellen, sind sehr spezifisch und erfordern auch spezifische Eigenschaften. Zudem dürften die für die Migration spezifischen Eigenschaften abgeschaltet werden und andere Eigenschaften (bereits erworben im Primärtumor), die notwendig für das Metastasenwachstum sind, aktiviert werden (21, 22, 23, 24).

Hypothese zum Metastasierungsprozess:
Tumor aus migrierten Tumorzellen ist nicht weiter metastasierungsfähig


Dieses Progressionsmodell könnte erklären, dass Metastasen in Organen, aber auch in Lymphknoten sehr wahrscheinlich nicht in der Lage sind, wiederum Tumorzellen zu disseminieren und weitere Fernmetastasen zu bilden.

Die axilläre Lymphonodektomie beeinflusst die Lebensqualität

Wenn von positiven Lymphknoten kein Risiko ausgeht, dann ist eine routinemäßige invasive Operation der Axilla, die zum Teil starke Beeinträchtigungen der Lebensqualität bewirkt,
eine unnötige Belastung und überflüssig (25, 26, 27).

Schlussfolgerung

Auch wenn es Arbeiten gib (28), die einen quoad vitam Nutzen der Lymphknotenbehandlung aufzeigen, sind diese zum Teil in sich widersprüchlich und widerlegen auch nicht die dargelegten vielschichtigen Argumente. Diese Argumente sind zum Teil die Ergebnisse vieler klinischer Studien zu mutigen Fragestellungen. Zum Teil sind sie auch durch logisches Ordnen klinischer und molekularbiologischer Beobachtungen untermauert. Induktives und deduktives Folgern kann dazu beitragen, nahe liegende "Trial and Error Fragen" zu reduzieren. Damit könnte die Operationsradikalität durch Verzicht auf die axilläre Lymphonodektomie weiter reduziert werden. Auch die Sentineltechnik könnte abgelöst werden. In Zukunft könnte dann neben der Entfernung des Primärtumors nur noch eine Exstirpation klinisch auffälliger Lymphknoten erfolgen. Der geforderte Paradigmenwechel ist logisch und empirisch begründet und wäre ein großer Gewinn für die Brustkrebspatientinnen (29).

Quelle: Literatur:

1. Harris J, Hellman S. Natural history of breast cancer. In: Harris J, Lippman M, Morrow M, Hellman S, eds. Diseases of the breast.Philadelhia-NewYork: Lippincott-Raven, 1996: 1047
2. Kell MR, Kerin MJ. Sentinel lymph node biopsy. BMJ 2004;328(7452):1330-1
3. Veronesi U, Marubini E, Mariani L, Valagussa P, Zucali R. The dissection of internal mammary nodes does not improve the survival of breast cancer patients. 30-year results of a randomised trial. Eur J Cancer 1999;35(9):1320-5
4. Fisher B, Jeong JH, Anderson S, Bryant J, Fisher ER, Wolmark N. Twenty-five- year follow-up of a randomized trial comparing radical mastectomy, total mastectomy, and total mastectomy followed by irradiation. N Engl J Med 2002;347(8):567-75
5. Fisher B, Brown A, Mamounas E, et al. Effect of preoperative chemotherapy on local-regional disease in women with operable breast cancer: findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-18. J Clin Oncol 1997;15(7):2483-93
6. Sant M, Allemani C, Capocaccia R, et al. Stage at diagnosis is a key explanation of differences in breast cancer survival across Europe. Int J Cancer 2003;106(3):416-22
7. Maggard MA, Thompson JE, Ko CY. Why do breast cancer mortality rates vary across states? Am Surg 2003;69(1):59-62.
8. Janni W, Rack B, Sommer H, et al. Intra-mammary tumor location does not influence prognosis but influences the prevalence of axillary lymph-node metastases. J Cancer Res Clin Oncol 2003;129(9):503-10
9. Sinha PS, Thrush S, Bendall S, Bates T. Does radical surgery to the axilla give a survival advantage in more severe breast cancer? Eur J Cancer 2002;38(11):1474-7
10. Tanis PJ, Nieweg OE, Valdes Olmos RA, et al. Impact of non-axillary sentinel node biopsy on staging and treatment of breast cancer patients. Br J Cancer 2002;87(7):705-10
11. Chapgar A, Middleton LP, Sahin AA et al. Clinical Outcome of Patients with Lymph Node-Negative Breast Carcinoma who have Sentinel Lymph Node Micrometastases Detected by Immunohistochemistry. Cancer 2005; 103:1581-6
12. Veronesi U, Galimberti V, Mariani L et al. Sentinel node biopsy in breast cancer: eraly results in 953 patients with negative sentinel node biopsy and no axillary dissection. Eur J Cancer 2005; 41:231-237
13. Fowble B, Hanlon A, Freedman G, et al. Internal mammary node irradiation neither decreases distant metastases nor improves survival in stage I and II breast cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;47(4):883-94.
14. Louis-Sylvestre C, Clough K, Asselain B, et al. Axillary treatment in conservative management of operable breast cancer: dissection or radiotherapy? Results of a randomized study with 15 years of follow-up. J Clin Oncol 2004;22(1):97-101.
15. Veronesi U, Orechia R, Zurrida S et al. Avoiding axillary dissection in breast cancer surgery. a randomized trial to asses the role of axillary radiotherapy. Ann Oncol 2005; 16:383-388
16. Canavese G, Catturich A, Vecchio C, et al. Prognostic role of lymph-node level involvement in patients undergoing axillary dissection for breast cancer. Eur J Surg Oncol 1998;24(2):104-9.
17. Danforth DN, Jr., Findlay PA, McDonald HD, et al. Complete axillary lymph node dissection for stage I-II carcinoma of the breast. J Clin Oncol 1986;4(5):655-62.
18. Engel J, Eckel R, Kerr J, Schmidt M, Fürstenberger G, Richter R, Sauer H, Senn H-J, Hölzel D The process of metastasisation for breast cancer. Eur J Cancer 2003;39(12):1794-806.
19. Kang Y, Siegel PM, Shu W, Drobnjak M, kakonen SM, Codon-Cardo C, Guise TA, Massague J. A multigenic program mediating breast cancer metastases to bone. Cancer Cell 2003; 3: 537-549
20. Minn A, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, Viale A, Olshen AB, Gerald WL, Massague J. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature 2005; 436:518-524
21. Nestl A, Von Stein OD, Zatloukal K, et al. Gene expression patterns associated with the metastatic phenotype in rodent and human tumors. Cancer Res 2001;61(4):1569-77.
22. Bernards R, Weinberg RA. A progression puzzle. Nature 2002; 418 (6900): 823.
23. Sleeman JP. The lymph node as a bridgehead in the metastatic dissemination of tumors. Recent Results Cancer Res 2000;157:55-81.
24. Tait CR, Dodwell D, Horgan K. Do metastases metastasize? J Pathol 2004;203(1):515-8.
25. Petrek JA, Senie RT, Peters M, Rosen PP. Lymphedema in a cohort of breast carcinoma survivors 20 years after diagnosis. Cancer 2001;92(6):1368-77.
26. Engel J, Kerr J, Schlesinger-Raab A, Sauer H, Holzel D. Axilla surgery severely affects quality of life: results of a 5-year prospective study in breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat 2003;79(1):47-57.
27. Engel J, Kerr J, Schlesinger-Raab A, Eckel R, Sauer H, Holzel D. Predictors of quality of life of breast cancer patients. Acta Oncol 2003;42(7):710-8.
28. Orr RK. The impact of prophylactic axillary node dissection on breast cancer survival--a Bayesian meta-analysis. Ann Surg Oncol 1999;6(1):109-16.
29. Engel J, Lebeau A, Sauer H, Hölzel D. Are we wasting our time with the sentinel technique? Fifteen reasons to stop axilla dissection. The Breast, Article in Press


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