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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

01. Mai 2004 Aussagekraft von klinischen Studien:
Wo liegt der wirkliche Gewinn für die Patienten?

Fortschritte in der Therapie onkologischer Erkrankungen können nur durch klinische Studien erreicht werden. Daran waren sich alle Experten eines Symposiums in Berlin anlässlich des Deutschen Krebskongresses einig. Resultate aus Phase-III-Studien dienen dazu, neue therapeutische Optionen zu überprüfen und den Weg in den klinischen Alltag zu ebnen. Für die tägliche klinische Entscheidung ist es von herausragender Bedeutung, dass Phase-III-Studien richtig interpretiert und eventuelle Schwächen im Konzept auch erkannt werden können.
Phase-III-Untersuchungen müssen unbedingt eine Reihe von wichtigen Bedingungen im Studienaufbau erfüllen, um möglichst unverfälschte Ergebnisse zu liefern. Denn oft entscheiden die Ergebnisse von Phase-III-Studien über die Zulassung des Medikamentes und die Einsatzmodalitäten in Klinik und Praxis.
Die Nutzen-Risiko-Abwägung und der konkrete klinische Nutzen beruhen in Studien auf der exakten Anwendung von statistischen Methoden. Dr. Hans-Helge Müller, Marburg: „Nicht selten ist eine Publikation der Ergebnisse einer onkologischen Phase-III-Studie als kritisch zu bewerten, weil Defizite im Bereich der statistischen Methodik bestehen“. Müller formulierte Kriterien zur Vermeidung systematischer Fehler. Demnach müssen folgende Faktoren beachtet werden:
- Wahl der richtigen Kontrollgruppe. Vergleich sollte gegen Standard oder Placebo erfolgen. Ein Vergleich gegen historische Kontrollgruppen ist nicht aussagefähig.
- Wahl der richtigen klinisch relevanten Zielgröße als Primärziel. Härtestes Kriterium ist das Überleben.
- Prognostisch gleich Ausgangssituation der Patienten in der Prüf- und Kontrollgruppe
- Exakte Randomisation in Prüf- und Kontrollgruppe
- Ausreichend große Patientenanzahl
- Berücksichtigung möglichst aller in der Studie eingeschlossenen Teilnehmer (ITT-Analyse)
- Nur vorher festgelegte Subgruppenanalysen sind zulässig.
- Formulierung der Kriterien für das Studienende zu Studienbeginn ohne Adaption an den Studienverlauf.

„Bei der Interpretation von Studienergebnissen ist wirklich äußerste Sorgfalt notwendig“, erläuterte Prof. Matthias Beckmann, Erlangen. Oft erschiene eine Studien beim ersten Überlesen als valide Datenerhebung. Aber der Teufel stecke im Detail, sprich in der Statistik. Er verwies in diesem Zusammenhang auf eine randomisierte Studien von Gordon et al. (JCO 2001, 19, 3312-22). In dieser Phase-III-Studie waren über 470 Frauen mit rezidiviertem Ovarialkarzinom randomisiert aufgeteilt in zwei Gruppen entweder mit liposomal verpacktem pegyliertem Doxorubicin (Caelyx®) oder mit Topotecan (Hycamtin®) behandelt worden. Ziel der Untersuchung war es, die Äquivalenz beider Studienarme nachzuweisen. Dazu wurde als primärer Endpunkt das progressionfreie Überleben definiert. Wird allerdings die Medizinstatistik dieser Studie genau beleuchtet, so zeigt sich, dass das statistische Design nicht mit der Zielvorgabe übereinstimmt. Zum Nachweis der Äquivalenz war in dieser Studie nämlich nur das untere Konfidenzintervall für das progressionsfreie Überleben festgelegt worden. Mit dieser Festlegung kann allerdings keine Gleichheit der Substanzen erfasst werden, sondern höchstens angezeigt werden, ob der Kontrollarm schlechter als der andere ist. Aber im Fall einer Überlegenheit des Kontrollarms greift die Statistik dann nicht mehr. „Damit ist die Wirksamkeit dieser Studie in einem Bereich definiert, der klinisch nicht relevant ist“, fügte Beckmann an. Klinisch relevante Unterschiede zwischen beiden Substanzen konnten in der Auswertung nicht beobachtet werden. Aber die Statistik lässt ebenfalls nicht den Bestand der Äquivalenz zu. „Und auch noch weitere Mängel offenbaren sich bei genauen Hinschauen“, so Beckmann. So sei die Lebensqualität – ein in modernen Phase-III-Studien unabdingbarer Parameter – nicht erfasst worden und auch die Einschätzung durch ein externes Expertengremium fehlt bisher.

Topotecan bleibt Standard in der Second-Line
Dieser Einschätzung seines Kollegen, dass die Gordon-Arbeit nicht geeignet ist, um einen neuen Standard in der Zweitlinien-Therapie des Ovarialkarzinomes festzulegen schließt Prof. Werner Meier aus Düsseldorf sich an. „Um wirklich einen Nutzen für unsere Patientinnen zu erreichen, müssen wir sehr genau die Studien und ihre Ergebnisse beleuchten.“ Er verweist auf eine letztes Jahr zum amerikanischen Krebskongress vorgestellte Phase-III-Studie, die bei 348 Ovarial-Karzinom-Patientinnen mit einem erneuten Rezidiv belegt, dass Topotecan der Substanz Treosulfan überlegen ist. Primärer Endpunkt in dieser Studie war der wesentlich härtere Parameter Überlebenszeit. Frauen, die mit Topotecan behandelt wurden, hatten eine Überlebenszeit von im Mittel 13 Monaten, Frauen aus der Vergleichsgruppe nur 11 Monate. Von Topotecan profitierten besonders diejenigen Frauen, die frühestens 6 Monate nach Abschluss der Primärtherapie ein Rezidiv entwickelt hatten. Die Chemotherapie war in beiden Studiengruppen gut verträglich. Meier: „Mit dieser Studie konnte Topotecan sich als Standard in der Second-Line etablieren.“

Bettina Reich

Quelle: Symposium: Aussagekraft von klinischen Studien, 28. Februar 2004, Deutscher Krebskongress, Veranstalter: GSK


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