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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. Oktober 2005 Antikörpertherapie beim Mammakarzinom: Vielversprechende Daten von SABCS 2004 und ASCO 2005

U. Euler, A. Willems, K. Annecke, S. Paepke, und N. Harbeck, Klinikum rechts der Isar, München.

Zielgerichtete Therapien gegen Tumoreigenschaften sind ein wesentlicher Bestandteil des individualisierten Therapiekonzeptes bei Brustkrebs. Neben risikoadaptierten Strategien mit konventioneller Chemo- oder endokriner Therapie sind neue Antikörpertherapien eine zusätzliche Option. Beim Mammakarzinom gab es für lange Zeit nur Östrogen- und Progesteronrezeptoren als tumorbiologische Marker, die eine zielgerichtete Therapie ermöglichten. Die Behandlung mit dem humanisierten monoklonalen Antikörper Trastuzumab (Herceptin®) ist ein bahnbrechender Fortschritt bei der individualisierten Therapie, die in der klinischen Routine bei fortgeschrittenem Mammakarzinom evaluiert und bereits zugelassen wurde. Patientinnen mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, sprechen gut auf eine palliative Therapie mit Trastuzumab an. Ein positiver HER2-Status kann hier entweder als Proteinüberexpression mittels Immunhistochemie (IHC) und/oder mittels Fluorescence in-situ Hybridisierung (FISH) auf genetischer Ebene als Genamplifikation bestimmt werden. Trastuzumab kann allein oder in Kombination mit Chemotherapie appliziert werden. Neue Kombinationen mit endokriner Therapie werden aktuell in klinischen Studien, z.B. der ELECTRA-Studie (mit Letrozol) evaluiert. Grundsätzlich wird die Therapie mit Trastuzumab von den Patientinnen gut toleriert. Bisher konnte eine erhöhte Kardiotoxizität vor allem in Kombination mit Anthrazyklinen nachgewiesen werden. Aus diesem Grund sollten Kombinationstherapien mit Chemotherapeutika und Herceptin® nur unter sorgfältigem Kardiomonitoring durchgeführt werden. Daten aus klinischen Studien mit Trastuzumab im adjuvanten (z.B. HERA) und neoadjuvantem Setting sind sehr vielversprechend. Da nur ungefähr 20-25% aller Mammakarzinome HER2 positiv sind, wird derzeit aktiv nach zielgerichteten Therapien für die HER2-negativen Patientinnen gesucht. Andere Antikörper, wie z.B. 2C4 (Omnitarg®, Pertuzumab) oder Bevacizumab (Avastin®) sind momentan in klinischer Erprobung.
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HER2 –Testung

In 20-25% aller Patientinnen mit Mammakarzinom zeigen die Primärtumoren eine HER2-Überexpression. In der Routine wird in der Regel eine immunhistochemische Färbung (z.B. Herceptest®) durchgeführt. Bei HER2 3+ gilt das Ergebnis als positiv, HER2 0 oder 1+ als negativ. Ausschließlich Bewertungen mit 2+ müssen einer weiteren Diagnostik zugeführt werden. Hier wird die Fluorescence in-situ Hybridisierung (FISH) notwendig, um die ca. 25% FISH-positiven Tumoren zu identifizieren.

Im Hinblick auf die Vorhersagbarkeit des Ansprechens konnte eine Phase-II-Studie (n=111) zeigen, dass die besten Ergebnisse in der First-Line-Monotherapie bei Patientinnen gesehen wurden, deren Tumor in der Genamplifikation (FISH) positiv oder HER2 3+ war. Das Ansprechen bei HER2 2+ und 3+ zusammen lag bei 26%, davon bei HER2 3+ allein bei 35% und bei positivem FISH Ergebnis allein bei 34% (1).
Molekulare Tumoranalysen könnten künftig bei der Identifikation von Therapieansprechen behilflich sein. Bis dahin stellt der oben beschriebene Algorithmus mit IHC und FISH-Analyse die geeignete Routineuntersuchung dar, um Patientinnen zu identifizieren, die Kandidatinnen für eine Herceptin®-Therapie sind.


Herceptin® in der metastasierten Situation

Die erfolgreichen Ergebnisse aus den ersten klinischen Studien beim metastasierten Mammakarzinom hatten eine Reihe von Phase-II- und -III-Studien zur Folge und führten zur raschen Zulassung des Medikaments. Hier wurde Trastuzumab als Monotherapie in der First-, Second- oder Third-Line oder in Kombination mit Chemotherapeutika gegenüber Chemotherapie allein verglichen. Die wöchentliche Trastuzumab-Monotherapie erbrachte eine Gesamtansprechrate von 24% und ein klinisches Benefit von 34%. Das Ansprechen auf Trastuzumab ist eng gekoppelt an die HER2-Überexpressionsrate im Primärtumor. Unter anderem beobachteten Vogel et al. (1) eine Ansprechrate von 35% bei immunhistochemischer HER2-Überexpression (3+). Für die Genamplifikation wurde eine Ansprechrate von 35% bei FISH-positiven gegenüber 7% bei FISH-negativen Tumoren festgestellt. In der Second- oder Third-Line-Situation liegt die Ansprechrate von wöchentlich appliziertem Trastuzumab bei 15% und die mediane Ansprechdauer bei ca. 9 Monaten.
Ein wesentlicher Vorteil der Trastuzumab-Therapie liegt im Erhalt der Lebensqualität. Die Patientinnen zeigten in unterschiedlichen Studien eine deutliche Verbesserung der objektivierbaren Lebensqualitätsparameter. In einer First-Line-Studie, in der Chemotherapie allein mit Chemotherapie (AC oder Paclitaxel) kombiniert mit Trastuzumab verglichen wurde, wiesen Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bei Kombinationstherapie eine Gesamtansprechrate von 56% mit AC und 42% mit Paclitaxel gegenüber 32% bei alleiniger zytostatischer Therapie auf (2).


Kombinationstherapien

Weitere Daten zur Kombinationstherapie von Herceptin® mit anderen Zytostatika lassen für gewisse Chemotherapeutika einen synergistischen Effekt erwarten. Eine neuere First-Line Phase-III-Studie (M77001) vergleicht die Kombination von Herceptin® mit Docetaxel gegenüber Docetaxel allein. Patientinnen, die von Beginn an mit der Kombination behandelt wurden, hatten einen medianen Überlebensvorteil von etwa einem Jahr gegenüber Patientinnen, die alleinige Chemotherapie erhielten. Das Gesamtansprechen betrug 61% in der Kombination gegenüber 36% bei Chemotherapie allein. Bei Patientinnen, die erst bei Progress zusätzlich Herceptin® erhalten hatten („cross-over“), war ein Vorteil von 6 Monaten zu verzeichnen (3).

Für die Kombination Trastuzumab mit einem Platin-haltigen Chemotherapeutikum konnte der synergistische in-vivo-Effekt anhand verschiedener klinischer Studien bestätigt werden. Eine Phase-II-Studie, die ein wöchentliches Regime mit Paclitaxel, Carboplatin und Herceptin® mit einem 3-wöchentlichen Schema verglich, erbrachte folgende Daten: bei wöchentlicher Applikation zeigten sich Ansprechraten von 78% (CR, PR) und eine 2-Jahres Überlebenswahrscheinlichkeit von 81% (4).

Auch Navelbine stellt einen geeigneten Partner für Herceptin® dar. Patientinnen mit einer Kombinationstherapie zeigten eine 68%ige Gesamtansprechrate in der First-Line-Therapie (5). Weitere geeignete Kombinationspartner (z.B. Capecitabine, peg-liposomales Doxorubicin) für die Antikörpertherapie mit Herceptin® werden derzeit geprüft.


Zur Frage des Therapiebeginns

In Hinblick auf die Frage, zu welchem Zeitpunkt mit der Herceptin®-Therapie begonnen werden sollte, sprechen Daten aus Studien, bei denen Herceptin® mit Chemotherapeutika kombiniert wurde, genauso wie aus Monotherapiestudien dafür, dass in der metastasierten Situation Herceptin® so früh wie möglich verabreicht werden sollte: Die First-Line-Ansprechraten sind weit besser als in der Second- oder Third-Line-Therapie. Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Metastasierung eine Kombinationstherapie von Chemotherapie und Herceptin® erhalten, haben einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patientinnen, die Herceptin® erst bei Progress oder überhaupt nicht erhalten haben (1, 2).

Eine HER2-positive Patientin mit metastasiertem Mammakarzinom sollte also wenn möglich Herceptin® erhalten, sobald die Indikation zu einer systemischen Therapie gestellt ist. Für diese Indikation ist Herceptin® seit August 2000 in Deutschland in der wöchentlichen Applikation zugelassen (4 mg/kg loading dose und 2 mg/kg Erhaltungsdosis). Pharmakokinetische Daten deuten auf die Gleichwertigkeit der 3-wöchentlichen Applikation hin (8 mg/kg loading dose und 6 mg/kg Erhaltungsdosis).

Klinische Studien prüfen derzeit in der metastasierten Situation, in wie weit Herceptin® auch mit endokrinen Therapeutika kombiniert werden kann (ELEKTRA-Studie: Femara®+/- Herceptin® bei postmenopausalen Patientinnen).


Zielgerichtete Therapiemöglichkeiten in der adjuvanten Situation

Die Mammakarzinomerkrankung stellt in der Regel eine potentiell systemische Erkrankung dar, die bereits zum Zeitpunkt der Primärdiagnose mit einzelnen versprengten Tumorzellen einhergehen kann. Diese Tatsache bildet die Rationale für eine adjuvante systemische Therapie im Anschluss an das lokoregionäre Vorgehen. Somit liegt die Frage nahe, ob nicht eine Antikörpertherapie frühzeitig (d.h. adjuvant) sinnvoller ist als im fortgeschrittenen Stadium mit evtl. multiplen Metastasen und hoher Tumorlast. Im Mai 2005 wurden auf dem ASCO erstmals Daten aus 3 der 4 großen internationalen adjuvanten Herceptin®-Studien (HERA, NSABP B31, NCCTG N9831) vorgestellt. Daten der BCIRG 006 Studie (experimenteller Arm mit anthrazyklinfreier TC-H Kombination) werden für Ende 2005 erwartet. Die beiden US-amerikanischen Studien (NSABP B-31, NCCTG N9831) untersuchten die Rolle einer einjährigen Herceptin®-Therapie zusätzlich zu einer festgelegten Chemotherapie (AC -> Paclitaxel) beim nodal-positiven Mammakarzinom (6, 7). In der weltweit durchgeführten HERA-Studie wurde der Stellenwert einer adjuvanten Herceptin®-Therapie, sowie deren optimale Länge (1 vs. 2 Jahre) bei nodal-negativen und nodal-positiven Patientinnen nach Standardchemotherapie evaluiert, wobei derzeit erst die Daten zur einjährigen Therapie vorliegen (8). Alle drei Studien zeigten in ihren ersten (Ereignis-gesteuerten) Auswertungen einen signifikanten Vorteil zugunsten einer adjuvanten, einjährigen Herceptin®-Therapie mit einer Reduktion der Rezidive um etwa die Hälfte. Die beiden US-amerikanischen Studien konnten außerdem bereits nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 2 Jahren eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens feststellen. In der HERA-Studie (n=5090) betrug nach nur einem Jahr medianer Nachbeobachtung die geschätzte 2-Jahres-Rezidivfreiheit 87,2% vs. 78,6% und die Fernmetastasenfreiheit 89,7% vs. 81,8% zugunsten der einjährigen Herceptin®-Therapie (p<0,0001).
Diese übereinstimmenden Daten aus 3 großen Phase-III-Studien unterstützen den adjuvanten Einsatz von Herceptin® bei HER2-positiven Tumoren. In Anbetracht der kurzen Nachbeobachtungszeit und der noch nicht als Vollpublikation vorliegenden Daten sollte die Patientin sorgfältig aufgeklärt werden und die Therapie sollte sich zunächst an die Studien anlehnen. Übereinstimmend zeigt sich hier ein Vorteil für eine einjährige Herceptin®-Therapie entweder bei AC ->Paclitaxel Chemotherapie oder nach Standardchemotherapie (unabhängig vom Nodalstatus). Die potentielle Kardiotoxizität von Herceptin® in Zusammenhang mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie sollte hierbei unbedingt beachtet werden. Aufgrund der Neuheit der o.g. Daten liegen derzeit noch keine zusammenfassenden Kommentare zur adjuvanten Herceptin®- Therapie seitens der entsprechenden Leitlinien-Expertengremien (AGO, ASCO) bzw. der Kostenträger vor. Aufgrund der eindeutigen klinischen Daten wird die Zulassung von Herceptin® für die adjuvante Therapie sicher beantragt werden.


Herceptin® in der primär systemischen Therapie

Im Rahmen von klinischen Studien wird Herceptin® auch in der primär systemischen Therapie evaluiert. Im Jahr 2004 wurden von Buzdar et al. (9) erste Daten zur Effektivität von Herceptin® in der primär systemischen Therapie veröffentlicht, die bei einer Kombination des Antikörpers mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie in 66,7% pathologische Komplettremissionen (pCR), gegenüber 25% bei alleiniger Chemotherapie mit Paclitaxel und FEC beschrieben. Eine deutsche Studie (TECHNO) der AGO beleuchtete Herceptin® in Kombination mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie. Erste Ergebnisse zu dieser Studie werden noch in diesem Jahr erwartet. Die Gabe von Trastuzumab im Rahmen einer primär systemischen Behandlung sollte trotz der viel versprechenden Daten nur unter Studienbedingungen durchgeführt werden. Neue Studienkonzepte wie GeparQuattro (GBG) oder die HEDON Studie (Frauenklinik, TU München) werden voraussichtlich ab August initiiert.


Nebenwirkungsprofil und Verträglichkeit von Herceptin®

Die Therapie mit Trastuzumab wurde in den Zulassungsstudien grundsätzlich gut vertragen. Infusionszwischenfälle waren selten, im Wesentlichen beschränkten sich die Nebenwirkungen auf grippeähnliche Symptome, Fieber, Schmerzen und Asthenie, die normalerweise in den ersten zwei Stunden nach der Infusion auftraten und gut auf supportive Maßnahmen ansprachen. Die kardiale Toxizität ist eine ernstzunehmende Nebenwirkung, die bei Herceptin®-Monotherapie eine leicht erhöhte Inzidenz (4%) zeigt. Vor allem aber in Kombination mit einer anthrazyklinhaltigen Chemotherapie sind engmaschige kardiale Kontrollen notwendig, da hier ein deutlich erhöhtes Risiko bezüglich kardialer Insuffizienz (NYHA III + IV) vorliegt. Aus diesem Grunde ist es nicht zu empfehlen, Trastuzumab und Anthrazykline außerhalb klinischer Studien zu kombinieren. Die Kombinationstherapie mit taxanhaltigen Chemotherapien ist weniger kardiotoxisch, aber im Vergleich zur Herceptin®-Monotherapie erhöht. Die Ursache der Kardiotoxizität ist bisher ungeklärt (10).


Offene klinische Fragen zu Herceptin®

Obwohl Herceptin® als geeignetes Medikament in der metastasierten Situation etabliert und zugelassen ist, bleiben bisher noch einige klinische Fragen offen:
- Wie können potentielle Responder von Non-Respondern unterschieden werden?
- Wie lange sollte Herceptin®bei erneuter Progression gegeben werden?
- Mit welcher konventionellen (Chemo- bzw. endokrinen) Therapie sollte es kombiniert werden?
- Welchen langfristigen Stellenwert nimmt Herceptin® in der adjuvanten und primär systemischen Situation ein?


Weitere Therapieansätze mit tumorbiologischem Angriffspunkt

Im Allgemeinen weisen nur 20-25% aller Mammakarzinome eine HER2-Überexpression auf und sind somit auch einer Herceptin®-Therapie zugänglich. Für die übrigen ca. 70% stehen bisher noch keine adäquaten tumorbiologischen Therapieoptionen zur Verfügung. Allerdings sind verschiedene Substanzen in Erprobung:

Tyrosinkinase-Inhibitoren

Lapatinib (GW572016), ein reversibler Tyrosinkinase-Inhibitor bindet, im Gegensatz zu anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren, wie Erlotinib, PKI 166 oder Gefitinib an HER1 (EGFR) und HER2. Nach Abschluss der Phase-II-Studie (EGF 20008), in der Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs (unabhängig vom HER2-Status), in einem Heilversuch behandelt wurden – Ergebnisse stehen noch aus – wird Lapatinib jetzt für Brustkrebs in einer Phase-II/III-Studie (EGF 100151, Kombination mit Capecitabin vs. Capecitabin-Monotherapie) erprobt. Die Zielgruppe hier besteht aus Patientinnen mit metastasiertem, HER2-positiven Brustkrebs. Der Vorteil dieser Therapie ist die orale Applikationsform und die simultane Blockade beider Wachstumsfaktorrezeptoren. Ergebnisse bezüglich des therapeutischen Effekts sind noch abzuwarten.

Iressa® ist ein EGFR-spezifischer kompetitiver Tyrosinkinase-Inhibitor. In vivo Daten am Mausmodell zeigten eine gute Wirksamkeit des Inhibitors bei Tamoxifen-resistenten Xenografts aus Brustkrebszellen (MCF7). Eine Studie mit Iressa® als Erhaltungstherapie (500 mg/d), bei Patientinnen mit Hormonrezeptor-negativem metastasierten Mammakarzinom nach Taxan- und Anthrazyklin-Vorbehandlung wurde aufgrund mangelnder Rekrutierung abgebrochen (MAREN-Studie). Ergebnisse zu Studien mit endokrinen Kombinationstherapien, wie Tamoxifen oder anderen Medikamenten mit tumorbiologischem Angriffspunkt, wie z.B: Herceptin® stehen noch aus (11). Häufig beobachtete Nebenwirkungen aller Tyrosinkinase-Inhibitoren stellen Diarrhoe, und Hautveränderungen (Rash) dar.


Weitere Antikörpertherapien

Bevacizumab (Avastin®), ein Angiogeneseinhibitor (Antikörper gegen VEGF), der eine Reduktion der Gefäßneubildung und damit der Tumorperfusion bewirkt, bietet einen neuen, interessanten Therapieansatz. Im Mai 2005 wurde auf dem ASCO eine randomisierte Phase-III-Studie (E2100) vorgestellt, die bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom Paclitaxel und Paclitaxel in Kombination mit Bevacizumab verglich (12). Durch die Kombinationstherapie konnte die Gesamtansprechrate von 14% auf 28,2% verdoppelt werden (p<0,0001). Neben dem rezidivfreien Überleben, das von 6,1 auf 10,9 Monate gesteigert werden konnte, zeigte sich auch beim Gesamtüberleben ein signifikanter Vorteil für die Kombinationstherapie. Im Gegensatz dazu zeigte die Kombination mit Capecitabine ein verbessertes Gesamtansprechen von 9,1% auf 19,8%, jedoch kein verlängertes rezidivfreies und Gesamtüberleben (13).
Die Antikörpertherapie bildet heutzutage bereits einen wesentlichen Bestandteil der individualisierten Therapie bei Brustkrebs. Momentan werden weitere Indikationen für Herceptin® sowie neue tumorbiologische Therapeutika evaluiert. Antikörpertherapien und andere tumorbiologische Substanzen bieten viel versprechende Zukunftsaussichten für eine zielgerichtete Therapie, die bessere Heilungschancen ermöglicht.

Quelle: Literatur:
(1) Vogel CL et al.: Efficacy and safety of trastuzumab as a single agent in first-line treatment of HER2-overexpressing metastatic breast cancer. J Clin Oncol 20 (3): 719-26, 2002
(2) Slamon DJ et al.: Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. NEJM, 344: 783-792, 2001
(3) Marty M et al.: Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treatment: the M77001 study group. J Clin Oncol 2005 Jul 1; 23 (19): 4247-50
(4) Rowland KM et al.: Randomized phase II trial of weekly versus every 3-week administration of paclitaxel, carboplatin and trastuzumab in women with HER2 positive metastatic breast cancer (MMBC) Proc Am Soc Clin Oncol 22: page 8, 2003 (abstr 31)
(5) Burstein HJ et al.: Trastuzumab and vinorelbine as first-line therapy for HER2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algorithm. J Clin Oncol 21 (15): 2889-95, 2003
(6) Romond EH et al.: Doxorubicin and cyclophosphamide followed by pacitaxel with or without trastuzumab as adjuvant therapiy for patients with HER-2 positive operable breast cancer. Combined analysis of NSABP-B31/NCCTG-N9831. Presentation ASCO 2005
(7) E. Perez et al. Herceptin plus chemotherapy after surgery improves survival of women with early-stage, HER-2-positive breast cancer. , ASCO, May 2005
(8) Piccart-GebhartMJ. : First results of the HERA trial. Presentation. ASCO 2005
(9) Buzdar AU et al.: Significantly higher pathologic complete remission rate after neoadjuvant therapy with trastuzumab, paclitaxel, and epirubicin chemotherapy: Results of a randomized trial in human epidermal growthh factor receptor 2-positive operable breast cancer. J Clin Oncol 2005; 23 (16): 3676-85
(10) Cobleigh MA et al.: Multinational study of the efficacy ad safety of humanized anti-HER2 monoclonal antibody in women who have HER2-overexpressing metastatic disease. J Clin Oncol 17: 2639-2648, 1999
(11) Arpino G et al.: Complete disappearance of ER+/HER2+ breast cancer xenografts with the combinatoin of gefitinib, trastuzumab, and pertuzumab to block HER2 cross-talk with ER and restore tamoxifen inhibition. SABCS 2004
(12) Miller KD et al. E2100: A randomized phase III trial of paclitaxel versus paclitaxel plus bevacizumab as first-line therapy for locally recurrent or metastatic breast cancer. Presentation. ASCO 2005
(13) Miller KD et al.: Randomized phase III trial of capecitabine compared with bevacizumab plus capecitabine in patients with previously treated metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2005 Feb 1; 23 (4): 792-9


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