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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Dezember 2018

Antikoagulation bei Risikopatienten: NMH haben zentralen Stellenwert

Intensivmedizinisch betreute Patienten, Tumorpatienten und Patienten mit Niereninsuffizienz weisen ein hohes Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) bei gleichzeitig erhöhtem Risiko für klinisch relevante Blutungen auf. In diesem Patientenkollektiv müssen VTE-Prophylaxe und VTE-Therapie risikoadaptiert und so individuell wie möglich erfolgen. Aktuelle Studiendaten und wichtige Entscheidungskriterien diskutierten Experten auf dem LEO-Symposium anlässlich der 47. Jahrestagung der DGA (Deutsche Gesellschaft für Angiologie – Gesellschaft für Gefäßmedizin).
Nach den Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie „Prophylaxe der venösen Thromboembolie“ soll die pharmakologische Thromboseprophylaxe bei internistischen und allgemeinchirurgischen Intensivpatienten nach Blutungskontrolle innerhalb von 24 Stunden mit niedermolekularem Heparin (NMH) oder unfraktioniertem Heparin (UFH) erfolgen (1). Bevorzugt sollten NMH eingesetzt werden und zwar in der Hochrisikoprophylaxe-Dosierung, z.B. Tinzaparin (innohep®) 1x 4.500 IE.


Intensivmedizin – NMH den UFH überlegen

NMH seien in vielen Aspekten den UFH überlegen, so Prof. Dr. Christian von Heymann, Berlin. Neben dem geringeren Blutungsrisiko, dem hohen Erfahrungswert und der effektiveren Thromboseprophylaxe nannte er als weitere Vorteile die individuelle Dosierbarkeit der NMH, ihr breites Indikationsgebiet und die Möglichkeit einer partiellen Antagonisierung mit Protaminsulfat, falls Blutungskomplikationen auftreten sollten. Für die Antagonisierbarkeit spielt das Molekulargewicht des NMH eine Rolle. NMH mit einem hohen Molekulargewicht wie Tinzaparin ließen sich besser mit Protaminsulfat neutralisieren als NMH mit niedrigerem Molekulargewicht, sagte von Heymann.


Tumor und Thrombose – eine wechselseitige Beziehung

Etwa 20% der Patienten mit einer venösen Thromboembolie leiden an einer malignen Grunderkrankung (2, 3), bei 5-10% der Patienten mit einer idiopathischen Thromboembolie wird innerhalb von 1-2 Jahren eine Krebserkrankung diagnostiziert (4). Über alle Tumorerkrankungen hinweg betrachtet, steigern bösartige Tumoren das Thromboserisiko 4- bis 7-fach (5), berichtete Prof. Dr. Florian Langer, Hamburg. Ursache ist die wechselseitige Beziehung zwischen tumor-biologischen Prozessen, Hämostase-aktivierung und Entzündungsreaktion.

Das Auftreten einer VTE verschlechtere die Prognose von Krebspatienten – wahrscheinlich, so Langer, weil die Gerinnungsaktivierung mit der Biologie und der Aggressivität des Tumors korreliert.

Als besonders thrombogen gelten das Pankreaskarzinom, das Magenkarzinom sowie das Bronchial- und das Ovarialkarzinom (6). Neben der Primärtumorlokalisation spielt das Tumorstadium eine Rolle. In metastasierten Stadien ist das Thromboserisiko deutlich höher als in lokalisierten oder lokal fortgeschrittenen Stadien. Auch schlecht differenzierte und undifferenzierte Karzinome bergen ein höheres Thromboserisiko als gut differenzierte Tumoren. Relevant für das Thromboserisiko ist außerdem der Zeitpunkt der Tumordiagnose, da initial krebsspezifische Therapien wie z.B. Strahlen-/Chemotherapie das Thromboserisiko steigern können (7-9). Nach der Diagnose besteht ein sehr hohes Thromboserisiko, in der Remission fällt es ab, bei Progression und im palliativen Stadium ist das Risiko wieder sehr hoch. Am höchsten ist das VTE-Risiko während des Krankenhausaufenthaltes und nach Entwicklung von Metastasen, am geringsten in der Remissionsphase (Abb. 1) (10).
 
Abb. 1: Das höchste VTE-Risiko bei onkologischen Patienten besteht während des Krankenhausaufenthaltes und nach Entwicklung von Metastasen (mod. nach (10)).
 Abb. 1: Das höchste VTE-Risiko bei onkologischen Patienten besteht während des Krankenhausaufenthaltes und nach Entwicklung von Metastasen (mod. nach (10)).


Empfehlungen zur Prophylaxe bei Tumorpatienten

Gemäß internationaler Leitlinienempfehlungen zur primären Thromboseprophylaxe in der Hämatologie/Onkologie sollen chirurgische und akut hospitalisierte internistische Patienten eine pharmakologische Thromboembolieprophylaxe präferentiell mit NMH erhalten. Explizit würden die direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK) in diesen Indikationen nicht empfohlen (11), betonte Langer.

Während der ambulanten Chemotherapie sollte abhängig von Tumorentität und Tumorstadium eine VTE-Prophylaxe erwogen werden (11).

Standard ist die VTE-Prophylaxe bei jedem tumorchirurgischen Eingriff über mind. 7-10 Tage postoperativ – auch hier präferentiell mit NMH in der Hochrisikoprophylaxe-Dosis (z.B. Tinzaparin 1x 4.500 IE s.c./Tag). Bei größeren tumorchirurgischen Eingriffen, abdominell oder im Becken, sollte die Thromboseprophylaxe bis zu 4 Wochen durchgeführt werden. Minimal-invasive laparoskopische Eingriffe werden offenen Eingriffen im Bauch- und Beckenbereich gleich gesetzt – d.h. auch hier wird eine verlängerte NMH-Prophylaxe empfohlen.


VTE-Therapie bei Tumorpatienten – Vorteile der NMH vs. VKA
 
Längerfristig verabreicht ist NMH den Vitamin-K-Antagonisten (VKA) in der Therapie von krebsassoziierten Thromboembolien überlegen, sagte Langer. In der CATCH-Studie (12) wurden 900 Tumorpatienten mit VTE zu Warfarin oder zu Tinzaparin, jeweils in therapeutischer Dosis randomisiert. Primärer kombinierter Wirksamkeitsendpunkt der Studie waren wiederkehrende Beinvenenthrombosen (TVT) und tödliche oder nicht tödliche Lungenembolie. Auch klinisch relevante asymptomatische VTEs wurden gewertet. Alle Ereignisse wurden zentral adjudiziert. Die Kurven für thromboembolische Rezidiv-Ereignisse separierten sehr früh und nach 6 Monaten bestand eine 35%ige Risikoreduktion für VTE-Rezidive (rVTE) unter Tinzaparin im Vergleich zur Behandlung mit Warfarin (p=0,07). Auch bei 2 sekundären Endpunkten profitierten die Patienten von Tinzaparin. Symptomatische rezidivierte TVT, die erheblich zur Morbidität der Patienten beitragen, waren signifikant um 52% reduziert (p=0,04), ebenso wie klinisch relevante nicht schwerwiegende Blutungen um 42% (p=0,004).

In einer aktuellen präspezifizierten Sekundäranalyse der CATCH-Studie (13) wurde nach 6 Monaten Antikoagulation mit Tinzaparin im Vergleich zu Warfarin ein um 36% geringeres Risiko für klinisch relevante Blutungen (schwerwiegende und nicht schwerwiegende Blutungen, die einer Intervention bedurften) registriert (p=0,009) (Abb. 2).
 
Abb. 2: Aktuelle Subgruppenanalyse der CATCH-Studie (nach (9)). Kumulative Inzidenz eines ersten klinisch relevanten Blutungsereignisses in Tinzaparin-behandelten und Warfarin-behandelten Patienten.
Abb. 2: Aktuelle Subgruppenanalyse der CATCH-Studie (nach (9)).


Eine Metaanalyse zu Wirksamkeit und Sicherheit von NMH vs. VKA, die u.a. die CATCH- und die CLOT-Studie enthält (14), zeigte unter langfristiger Antikoagulation mit NMH im Vergleich zu VKA rund 40% weniger rVTE, ohne dass dabei das Risiko für schwere Blutungen signifikant gesteigert wurde. Außerdem wies Langer darauf hin, dass insbesondere VKA aufgrund ihrer trägen Pharmakokinetik bei Tumorpatienten, die thrombozytopen werden, ein Problem darstellen könnten. Zudem sei die INR (International Normalized Ratio)-Einstellung bei Inappetenz, Erbrechen und unzureichender Nahrungszufuhr mit VKA extrem instabil.

In den aktuellen Leitlinienempfehlungen zur VTE-Therapie bei Tumorpatienten nehmen NMH einen zentralen Stellenwert ein und sollen initial für 3-6 Monate eingesetzt werden (15). Eine aktive Krebserkrankung stellt jedoch einen persistierenden Risikofaktor dar und ist i.d.R. eine Indikation für die langfristige Antikoagulation. Dabei ist das Blutungsrisiko zu berücksichtigen. Wichtige Langzeitdaten hierzu liefere die TiCAT-Studie (16), betonte Langer. In dieser prospektiven, offenen, einarmigen und multizentrischen Beobachtungsstudie wurden 247 Patienten mit aktiver Tumorerkrankung und symptomatischer oder asymptomatischer VTE 1x täglich mit Tinzaparin behandelt, 136 Patienten davon länger als 6 Monate. Die rVTE-Rate in den ersten 6 Monaten lag bei 4,5% und in den Monaten 7-12 unter Tinzaparin-Therapie noch bei 1,1%. Die Rate an schweren Blutungen betrug unter Tinzaparin in den ersten 6 Monaten 2,8% und lag in den Monaten 7-12 bei 2,1%.


Studiendaten NMH vs. DOAK

Eine aktuelle Studie, die dabei hilft, DOAK einzuordnen, ist die HOKUSAI VTE Cancer-Studie (17), sagte Langer. Diese prospektive randomisierte Studie zur VTE-Therapie und Rezidivprophylaxe bei Tumorpatienten verglich Wirksamkeit und Sicherheit von Dalteparin mit Edoxaban. Zwar waren unter dem DOAK weniger rVTE aufgetreten als unter Dalteparin; der Unterschied war aber nicht signifikant, und es wurden signifikant mehr schwerwiegende Blutungen unter dem DOAK als unter dem NMH beobachtet (6,9% vs. 4,0%, Hazard-Ratio (HR)=1,77; p=0,04). In die gleiche Richtung weisen die Ergebnisse der Pilotstudie SELECT-D zur VTE-Therapie und Rezidivprophylaxe bei Tumorpatienten (18), die Dalteparin mit Rivaroxaban verglich. Die gepoolte Analyse der Daten beider randomisierter prospektiver Studien zeigt einen Trend zu einer verbesserten Wirksamkeit unter DOAK. Gleichzeitig kam es im Vergleich zu NMH zu signifikant mehr schweren Blutungen (relatives Risiko (RR)=1,74; 95%-KI: 1,05-2,88) und einem Trend zu mehr klinisch relevanten nicht schweren Blutungen (RR=2,31; 95%-KI: 0,85-6,28) (19).

Neben dem erhöhten Thromboembolie-Risiko weisen Tumorpatienten gleichzeitig ein erhöhtes Blutungsrisiko auf. Präspezifizierte Risikofaktoren in der HOKUSAI VTE Cancer-Studie, die mit einem höheren Blutungsrisiko für Tumorpatienten einhergehen, waren z.B.: OP innerhalb von 2 Wochen vor Randomisierung, Gebrauch von Aggregationshemmern wie z.B. Acetylsalicylsäure (ASS), primärer Hirntumor oder Hirnmetastasen, lokal fortgeschrittener oder metastasierter Tumor, gastrointestinaler (GI) oder urothelialer Tumor zum Zeitpunkt der Randomisierung oder diagnostiziert innerhalb von 6 Monaten vor Randomisierung, Behandlung mit Bevacizumab innerhalb von 6 Wochen vor Randomisierung.

An einem Patientenbeispiel verdeutlichte Langer, wie die Blutungsrisiken im Krankheits- und Therapieverlauf weiter zunehmen können. Die von ihm vorgestellte Patientin litt an einem metastasierten NSCLC und benötigte wegen der Tumorschmerzen regelmäßig hochdosiert NSAR (Ibuprofen/Metamizol), des Weiteren ASS 100 mg/Tag wegen einer Stentangioplastie der A. femoralis. Damit wies sie bereits 2 Blutungsrisiken auf (metastasierte Erkrankung, ASS-Einnahme; Anmerkung: regelmäßige NSAR-Einnahme war ein Ausschlusskriterium). Während der Chemotherapie entwickelte die Patientin eine ausgedehnte proximale Bein-/Beckenvenenthrombose und benötigte eine antithrombotische Therapie.


Algorithmus zur Therapieentscheidung

Die Expertengruppe ExAkT (Experten zur Antikoagulation bei Tumorpatienten: Prof. Dr. Florian Langer; Prof. Dr. Axel Matzdorff, Burkhard Matthes – Mit freundlicher Unterstützung der LEO Pharma GmbH) hat einen Algorithmus entwickelt, der zeigt, wie sich die Studiendaten in den klinischen Alltag integrieren lassen (Abb. 3) (20).

 
Abb. 3: Therapiealgorithmus VTE beim Tumorpatienten (mod. nach (21)). VTE=Venöse Thromboembolien
Abb. 3: Therapiealgorithmus VTE beim Tumorpatienten (mod. nach (21)). VTE=Venöse Thromboembolien


Abwägung NMH vs. DOAK

Als Entscheidungskriterien für die VTE-Therapie und -Rezidivprophylaxe bei Tumorpatienten mit NMH oder DOAK können krankheits- und therapiespezifische sowie patienteneigene Faktoren herangezogen werden. Krankheitsspezifische Faktoren, die für den Einsatz eines NMH sprechen, sind z.B. GI und urotheliale Tumoren, lokal fortgeschrittene und metastasierte Stadien sowie ZNS-Metastasen, da diese mit einem höheren Blutungsrisiko verbunden sind. Bei den therapiespezifischen Faktoren gelte es insbesondere bei intensiven, nebenwirkungsreichen, multimodalen Therapien auf Interaktionen sowie toxische Nebenwirkungen (z.B. gastro-intestinale Läsionen) zu achten. Ein wichtiges Problem sei die Thrombozytopenie, betonte Langer. In diesem Fall gebe es laut Langer die Expertenempfehlung, vorzugsweise NMH einzusetzen. Bei den patienteneigenen Faktoren sprechen stattgehabte Blutungen, bekannte GI-Erkrankungen, Schwangerschaft/Stillzeit sowie extremes Körpergewicht für den Einsatz eines NMH, eine Heparin-Unverträglichkeit und Zustand nach Heparin-induzierter Thrombozytopenie (HIT) für ein DOAK. Eine wichtige Rolle spielt auch die Patientenpräferenz (21).


Risikofaktor eingeschränkte Nierenfunktion

Die chronische Nierenerkrankung ist ein eindeutiger Risikofaktor für Schlaganfall und venöse Thromboembolien. Gleichzeitig wirkt die Niereninsuffizienz nicht nur prokoagulatorisch, sondern auch antikoagulatorisch und ist per se mit einer erhöhten Blutungsneigung verbunden (22, 23). Antikoagulanzien, die bei diesem Patientenklientel akkumulieren, könnten potentiell das Blutungsrisiko erhöhen. Daher spiele die Eliminationskinetik von NMH gerade bei eingeschränkter Nierenfunktion eine bedeutende Rolle, erklärte Dr. Stefan Mörsdorf, Homburg. NMH sind keine einheitliche Substanzklasse. Bedingt durch das jeweilige Herstellungsverfahren unterscheiden sich die einzelnen Vertreter in ihrer Molekülgröße. Während kleinere NMH-Moleküle v.a. über die Niere verstoffwechselt werden, wiesen Daten aus klinischen und präklinischen Studien darauf hin, dass die Clearance größerer NMH-Moleküle zu einem signifikanten Anteil außerhalb der Niere erfolgt. Tinzaparin weist mit 6.500 im Mittel die größte Molekülmasse auf (24). Die vorhandene Datenlage belegt, dass unter Tinzaparin bis zu einer Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 20 ml/min keine Akkumulation stattfindet. Daher kann Tinzaparin bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Niereninsuffizienz (CrCl 89-30 ml/min) ohne Dosisreduktion und ohne regelmäßige Überwachung der Anti-Xa-Spiegel angewendet werden (25)#. „Tinzaparin bietet auch für die Mehrzahl meiner Patienten mit Niereninsuffizienz ein einfaches Therapieschema ohne aufwändige Zusatzuntersuchungen. Das empfinde ich in meinem Praxisalltag als enorme Erleichterung“, so Mörsdorf.


Fazit

NMH haben in der Thromboseprophylaxe und -therapie von Risikopatienten einen zentralen Stellenwert. Für chirurgische Patienten empfehlen internationale Leitlinien präferentiell eine NMH-Prophylaxe. Eine aktive Krebserkrankung stellt einen persistierenden Risikofaktor für Thromboembolien dar und ist i.d.R. eine Indikation für eine langfristige Antikoagulation. Die aktuellen Leitlinien empfehlen nach wie vor zur Therapie einer VTE bei Tumorpatienten eine NMH-Therapie über 3-6 Monate. Eine andauernde Rezidivprophylaxe soll evaluiert werden, wobei das Blutungsrisiko durch die Antikoagulation zu berücksichtigen ist. Der vorgestellte Algorithmus kann eine Hilfestellung zur Therapieentscheidung bei Patienten mit aktiver Tumorerkrankung im klinischen Alltag bieten (Abb. 3). Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz sollte bei der Antikoagulation auch das Kumulationsrisiko in Betracht gezogen werden. Tinzaparin führt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥ 20 ml/min) nicht zu einer Kumulation (25) und zeigt im Vergleich zu DOAK ein geringes Interaktionspotenzial bzgl. onkologischer Therapien (FI innohep®, FI Xarelto®, FI Lixiana®). Im Vergleich zu VKA war das Risiko für klinisch relevante Blutungen unter Tinzaparin geringer (9, 12). Tinzaparin bietet somit eine effektive Option zur Thrombosetherapie und -prophylaxe für ein breites Patientenspektrum mit einem erhöhten Thromboserisiko.


Mit freundlicher Unterstützung der LEO Pharma GmbH


# Die Anwendung bei Menschen mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine Dosis ermittelt wurde. Bei Bedarf kann bei diesen Patienten unter Abwägung Nutzen-Risiko die Behandlung mit einer Anti-Xa-Überwachung begonnen werden.


innohep® 3.500 Anti-Xa I.E. Injektionslösung/-4.500 Anti-Xa I.E. Injektionslösung/-multi 10.000 Anti-Xa I.E./ml Injektionslösung/-innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml Durchstechflaschen/ -Fertigspritzen Injektionslösung. Zusammensetzung: Wirkstoff: Tinzaparin-Natrium. -3.500/-4.500/-multi: 0,35 ml/0,45 ml/1ml Injektionslösung enthalten: 3.500 Anti-Xa I.E./4.500 Anti-Xa I.E. (entsprechend 54,2 mg Tinzaparin-Natrium)/10.000 Anti-Xa I.E. -20.000 Anti-Xa I.E./ml Fertigspritzen/Durchstechflaschen: 1 ml Injektionslösung enthalten: Tinzaparin-Natrium 20.000 Anti-Xa I.E. Sonstige. Bestandteile: Natriumacetat-Trihydrat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke; zusätzlich für -20.000 Anti-Xa I.E: Natriummetabisulfit; zusätzlich für -multi und -20.000 Anti-Xa I.E. Durchstechflasche: Benzylalkohol. Anwendung: -3.500: Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen chirurgischen Patienten mit mittlerem thromboembolischem Risiko und bei nicht-chirurgischen erwachsenen Patienten mit mittlerem thromboembolischem Risiko, die wegen akuter internistischer Erkrankungen immobilisiert sind. Gerinnungshemmung im extra-korporalen Kreislauf während der Hämodialyse und Hämofiltration bei Erwachsenen. -4.500 und –multi: VTE-Prophylaxe bei erwachsenen Patienten, die sich einer OP unterziehen, insbesondere einer orthopädischen, allgemeinchirurgischen oder onkologischen OP und bei nicht-chirurgischen erwachsenen Patienten, die wegen einer akuten internistischen Erkrankung immobilisiert sind. Ger-20.000: Behandlung von Venenthrombosen und thromboembolischen Erkrankungen einschließlich tiefer Venenthrombosen und Lungenembolien bei Erwachsenen. Langzeitbehandlung. venöser Thromboembolien und Rezidivprophylaxe bei erwachsenen Patienten mit aktiver Tumorerkrankung. Bei bestimmten Patienten mit Lungenembolien. (z.B. schwere hämodynamische Instabilität) kann eine alternative Behandlung angezeigt sein (z.B. OP od. Thrombolyse). Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegenüber Tinzaparin/Heparin, sonstige Bestandteile, aktive oder bekannte immunvermittelte Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II), akute schwere Blutungen oder Zustände, die schwere Blutungen begünstigen, definiert durch: Auftreten in einem kritischen Bereich oder Organ, Abfall des Hämoglobinwertes 20 g/l oder Transfusion von zwei oder mehr Einheiten von Vollblut oder roten Blutkörperchen. -20.000 zusätzlich: Neuroaxiale Anästhesie, -20.000 Durchstechflache zusätzlich: Enthält 10 mg/ml Benzylalkohol. Aufgrund des Risikos für Schnappatmung nicht bei Früh- oder Neugeborenen anwenden. Schwangerschaft: Die Anwendung sollte durch einen Spezialisten erfolgen. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Behandlung mit innohep® zu unterbrechen ist. Nebenwirkungen: Blutungen verschiedener Schweregrade in allen Organen, vor allem bei Verabreichung hoher Dosen. Obwohl schwere Blutungen nur gelegentlich auftreten, wurde in einigen Fällen über Todesfälle oder anhaltende Behinderung berichtet. Häufig: Anämie (inkl. erniedrigtem Hb-Wert), Blutung, Hämatom, Reaktionen an der Einstichstelle (inkl. Hämatombildung, Blutung, Schmerzen, Juckreiz, Knötchenbildung, Erythem und Extravasation). Gelegentlich: Thrombozytopenie (Typ I) (inkl. reduzierter Thrombozytenzahl), Überempfindlichkeit, Blutergüsse, Ecchymose, Purpura, erhöhte Leberenzymwerte (inkl. erhöhte Transaminasen, ALT, AST, GGT), Dermatitis (inkl. allergische und bullöse), Hautausschlag, Juckreiz. Selten: Heparin-induzierte Thrombozytopenie (Typ II), Thrombozytose, anaphylaktische Reaktionen, Hyperkaliämie, toxische Hautausschläge (inkl. Stevens-Johnson Syndrom), Hautnekrose, Angioödem, Urtikaria, Osteoporose (in Verbindung mit Langzeitanwendung), Priapismus. Kinder und Jugendliche: begrenzte Datenlage, Hinweise auf Vergleichbarkeit mit dem NW-Profil von Erwachsen. -20.000 zusätzlich: Langzeitbehandlung Tumorpatienten: In einer Studie mit Tumorpatienten unter Langzeitbehandlung (6 Monate) war die UAW-Gesamtrate vergleichbar mit der bei anderen mit innohep® behandelten Patienten. Allgemein erhöhtes Blutungsrisiko bei Tumorpatienten beachten; Inzidenz hämorrhagischer Ereignisse demnach erwartungsgemäß höher als unter Kurzzeitanwendung und ähnlichen der bei Tumorpatienten unter Langzeitbehandlung mit Antikoagulanzien beobachtet. Verschreibungspflichtig. Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren. Pharmazeutischer Unternehmer: LEO Pharma A/S, Industriparken 55, DK-2750 Ballerup. Örtl. Vertreter: LEO Pharma GmbH, Frankfurter Straße 233, A3, D-63263 Neu-Isenburg, Telefon: 06102/201-0, Telefax: 06102/201-200, www.leo-pharma.de. Stand: Februar 2017 (innohep® 3.500 Anti-Xa I.E. Inj.lsg. u. innohep® multi 10.000 Anti-Xa I.E./ml Inj.lsg.), Stand: Mai 2018 (innohep® 4.500 Anti-Xa I.E. Inj.lsg.). Stand: September 2016 (innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml Fertigspritzen Inj.lsg., innohep® 20.000 Anti-Xa I.E./ml Durchstechfl. Inj.lsg.) MAT-21244-1.
Dr. Anita Schweiger
Quelle: Symposium LEO Pharma GmbH „Antikoagulation beim Risikopatienten – wie und wann?“, DGA, 13.09.2018; Münster
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