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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. Juni 2007 Antiinflammatorisches Targeting in der Uro-Onkologie

B. Walter,Klinik und Poliklinik für Urologie, Universität Regensburg,Caritas Krankenhaus St. Josef.

In den letzen Jahren hat ein Paradigmenwechsel in der Onkologie stattgefunden: Waren noch vor einigen Jahren ausschließlich zytostatische Medikamente mit direktem Angriffspunkt in der Mitose der Tumorzelle Therapiestandard, hat sich inzwischen vor allem durch die Blockade der VEGF-Signaltransduktionskaskade die Tumortherapie in den extrazellulären Raum verlagert. Während bei diversen soliden Tumoren – Nierenzellkarzinom, Pankreaskarzinom, kolorektale Karzinome – die Tumortherapie durch Blockade des VEGF längst etabliert ist, wurde der inflammatorische Einfluss auf das Tumorgeschehen bisher kaum beachtet. In dieser Übersichtsarbeit sollen die Grundzüge des bisher wenig verstandenen Beitrages der sogenannten „inflammatoric environment“ zur Tumorinitiierung und -progression dargestellt werden.
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Die Hypothese, dass Tumorwachstum durch tumorassoziierte Inflammation gefördert wird, ist nicht neu. Bereits R. Virchow vermutete einen Zusammenhang zwischen Tumoren und Entzündung, er sah sogar die Entzündung als Ursache der malignen Transformation an. In der Folge wurde das inflammatorische Milieu in der Umgebung von Malignomen lange Zeit als Abwehrreaktion des Körpers gedeutet. Erst neuerdings wird das „Virchow’sche Modell“ wieder intensiv diskutiert. So stellt für M. Lortze (University of Pittsburgh) ein Karzinom im Erwachsenenalter gleichsam das Endstadium einer chronischen Entzündung dar (World congress on trauma, shock, sepsis and inflammation, TSIS München, März 2007). Man müsse sich eher fragen, so Lortze, bei welchen Tumoren dies nicht der Fall sei. Unabhängig von der Bedeutung entzündlicher Prozesse bei der Tumorentstehung ist die tumorassoziierte Entzündungsreaktion auch heute noch wenig verstanden, unter anderem, weil sie sich durch eine erstaunliche Polarität auszeichnet: Inflammatorische Prozesse induzieren beispielsweise die Angiogenese und Gewebezerstörung oder die Hemmung von Anti-Tumor-Effektorzellen wie T-Zellen und fördern damit das Tumorwachstum und die Progression. Auf der anderen Seite sind zahlreiche entzündliche Prozesse bekannt, die durch eine Induktion von Angiostase oder die Aktivierung humoraler und zellulärer Immunität dem Tumorwachstum entgegenwirken.

Transkriptionsfaktoren im Zentrum des Entzündungsgeschehens
Die Komplexität der Entzündung selbst ist in den letzten Jahren besser verstanden worden: Den Transkriptionsfaktoren NF-kappa B (nuclear factor-kappa B) sowie AP-1 (activating protein 1) fällt dabei wahrscheinlich eine Schlüsselrolle zu. NF- kappa B ist u.a. für die Regulation der Transkription von COX-2 verantwortlich. Außerdem wird die Transkription von proinflammatorischen Zytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und Chemokinen aktiviert. NF-kappa B kann durch eine Reihe spezifischer Aktivatoren z.B. Interleukin 1 und TNF-alpha rezeptorvermittelt, aber auch durch Lipopolysaccharide, Oxidantien und Viren aktiviert werden. Eine komplexe Signaltransduktionskaskade startet daraufhin die Translation entzündlicher und immunologischer Gene, welche ihrerseits wiederum die Synthese stärkster inflammatorischer Enzyme (COX-2, iNOS, PLA2, etc.) und Zytokine (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-alpha, etc.) induzieren. 0

AP-1 (activation protein 1) ist ein weiterer Transkriptionsfaktor, der an der Regulation von Entzündungsprozessen beteiligt ist. Diesem Transkriptionsfaktor kommt eine besondere Bedeutung wegen seiner weit verbreiteten Verteilung in den Matrix-Metalloproteinase- und Zytokin-Genen zu. AP-1 ist ein Proteinkomplex, der aus der Dimerisierung der Proteine FOS und JUN entsteht. Diese Proteine werden von immediate early genes (IEGs; c-fos und c-jun) kodiert. Die Aktivierung von AP-1 erfolgt durch eine Vielzahl von Stimulanzien, darunter auch TNF-alpha und IL-1. In der folgenden Abbildung ist die Aktivierung von NF-kappa B und AP-1 bei entzündlichen Prozessen schematisch dargestellt:
Auch in der Karzinogenese sind diese nukleären Transkriptionsfaktoren offensichtlich von elementarer Bedeutung. Eine konstitutive Aktivität von NF-kappa B und AP-1 findet man in vielen hämatologischen Tumorerkrankungen sowie in soliden Tumoren – z.B. des Kolons, der Prostata und des Pankreas. Die erhöhte NF-kappa B bzw. AP-1 Aktivität kann in Tumorzellen über die vermehrte Bildung von proangiogenetischen Faktoren (z.B. IL-8, VEGF) und einer verstärkten Tumorvaskularisierung sowie über eine Veränderung von Adhäsionsmolekülen zur Erhöhung des Migrations- und Invasionspotentials der Tumorzellen beitragen. Ferner resultiert aus einer erhöhten NF- kappa B Bindungsaktivität auch eine Verschiebung der Balance von Überlebens- und Todessignalen zugunsten von Überleben und Apoptoseschutz. Diese erhöhte Protektion der Tumorzellen gegenüber Apoptose-induzierenden Stimuli kann über verschiedene Mechanismen vermittelt werden, u.a. durch die Hochregulation von anti-apoptotischen Molekülen wie z.B. Bfl-1/A1 oder cIAP1, von Proteinen, die entscheidend den Ablauf des Zellzyklus steuern.

Es ist schwer vorstellbar, dass derart komplexe Prozesse ohne Beteiligung von immunkompetenten Zellen – und hier insbesondere des angeborenen “innaten” Immunsystems ablaufen. In der Tat infiltrieren mononukleäre Phagozyten wie Makrophagen und Monozyten sowie dendritische Zellen regelmäßig Areale solider Tumore. Wie bereits erwähnt, wurde diese Beobachtung lange Zeit als Abwehrreaktion des Organismus gedeutet. Erst in den letzten Jahren konnten vor allem mit Hilfe von in-vitro-Modellen gezeigt werden, dass diese Zellen eine Pro-Tumor Aktivität besitzen. Im Rahmen des letztjährigen ASCO konnte am Beispiel der malignen Transformation von normalem Hautepithel zu Plattenepithelkarzinom (Modell: K14-HPV16 transgenic mouse) eindrucksvoll demonstriert werden, dass innate immunkompetente Zellen in der Lage sind, selbst eine entzündungsassoziierte de novo Epithel-Karzinogenese hervorzurufen. Um den Mechanismus vor allem der Tumorprogression zu erklären, konnten Coussens et al. weiter zeigen, dass die Augmentation des initiierten Entzündungsprozesses durch eine Verlinkung von innatem und adaptivem Immunsystem zustandekommt. 1

COX-2 und Karzinom
Die ersten Studien, welche das Vorkommen von erhöhten COX-2-Spiegeln im Prostatagewebe zeigten, wurden von O´ Neill und Ford-Hutchinson 1993 initiiert. Dennoch ist die Rolle der Cyclooxygenase (COX) in der Onkogenese bis heute unklar. COX-2 wird in vielen Karzinomen vermehrt exprimiert und spielt bei der Tumorgenese wohl eine bedeutende Rolle. In Karzinomzellen wird COX-2 durch mehrere Stimuli, wie Onkogene (HER-2/neu), Wachstumsfaktoren (EGF), Tumorpromoter (Phorbol Ester und Bile Säuren) und sogar Chemotherapeutika (Taxane) induziert (Abb. 2). Letztendlich wird die Prostaglandinsynthese aktiviert, was zu einem wachstumsfördernden Effekt sowie zu einem positiven Feedbackmechanismus bei diversen soliden Karzinomen führt. Weiter konnte in Zellkulturstudien gezeigt werden, dass der selektive COX-2-Hemmer Celecoxib die Apoptose unabhängig von BCL-2 durch die Blockade der Akt-Aktivierung induziert. Die in-vitro-Daten demonstrieren somit eindrucksvoll einen inflammatorischen, antiapoptotischen und wachstumshemmenden Effekt von COX-2 bei soliden Karzinomen.

Targeted Therapy durch antiinflammatorische Biomodulatoren
Die komplexen Wechselwirkungen zwischen Tumor und umgebendem „inflammatoric milieu“ mit seinen Entzündungsmediatoren und deren Signalwegen sind ein wichtiger Ansatzpunkt zu Verständnis und Beeinflussung von malignem Wachstum. Durch blockierende Eingriffe in das vom Tumor dauerhaft aktivierte proinflammatorische Mediatornetzwerk lassen sich therapeutische Effekte erwarten. Die Beeinflussung des Entzündungsgeschehens bei rheumatoider Arthritis und Morbus Crohn durch COX-2-Inhibitoren bzw. TNF-Antagonisten führt zur Blockade der Zytokin-Produktion, reduzierter Angiogenese sowie verminderter Aktivität der Matrix-Metalloproteinasen. Multiple in-vitro-Modelle mit Antagonisten pro-inflammatorischer Prozesse – allen voran die COX-2-Antagonisten Celecoxib und Rofecoxib – konnten zeigen, dass sich diese Effekte auch im Rahmen einer Tumortherapie nutzen lassen.

Auf der Suche nach weiteren Targets der inflammatorischen Pathways sind in den letzten Jahren vor allem nukleäre Rezeptor-Liganden mit antiinflammatorischem Potential in den Blickpunkt gerückt. Neben schon klassischen nukleären Rezeptorliganden wie Dexamethason (ACTH-Rezeptor) werden derzeit vor allem einige der „adaptierten Waisen-Rezeptoren“ wie der Peroxisome proliferator-activated Receptor gamma (PPAR-gamma) mit seinen Agonisten Pioglitazon und Rosiglitazon sowie der Retinoid-Rezeptor (RXR) mit seinem Liganden Bexarotene in Phase I bzw. II Studien bei diversen soliden Tumoren getestet. Die pharmakologische Besonderheit dieser Liganden liegt darin, dass sie über eine Aktivierung ihrer nukleären Rezeptoren die Modulation von Transkriptionsfaktoren bedingen. 2

Ein weiterer Ansatz zur Downregulierung des inflammatorischen Impulses stellt den direkten Eingriff in die NF-kappa B-Synthese dar. Mittlerweile existiert eine Vielzahl von Inhibitoren, welche die Aktivierung von NF-kappa B an verschiedenen Punkten im NF-kappa B Signalweg verhindern können. In klinischen Studien Anwendung gefunden haben der Proteasominhibitor Bortezomib (Velcade®), der inhibitorisch in die NF-kappa-Bio-Synthese eingreift sowie Thalidomid, das durch Inhibition der IKK-Aktivität die Aktivierung von NF-kappa B unterbindet.

Mittlerweile gibt es auch bei den urogenitalen Tumoren Ergebnisse von Phase-I-und II-Studien unter Verwendung der genannten Biomodulatoren. Tabelle I listet Resultate diverser Monotherapien auf, welche in den letzten Jahren auf den großen onkologische Kongressen vorgestellt wurden. Es ist klar ersichtlich, dass zumindest bei urogenitalen Tumoren im Falle der Blockade nur eines einzigen antiinflammatorischen Targets die Ansprechraten ernüchternd ausfallen. 3

Offensichtlich müssen mehrere sogenannte antiinflammatorische Targets synchron verabreicht werden, um in vivo das Tumorwachstum erfolgreich zu inhibieren. Kürzlich konnte die Arbeitsgruppe Reichle-Wieland zeigen, dass es neben dem VEGF andere Targets zur erfolgreichen Therapie des metastasierenden RCC gibt (siehe Biomarkers Insights 2006/2/87-98). In dieser Arbeit konnte eindrucksvoll gezeigt werden, dass zumindest im Falle des Nierenzellkarzinoms eine “multitargeting Strategie“ – durch einen PPAR-gamma-Liganden, einen COX-2-Antagonisten sowie dem niedrigdosierten Biomodulator INFa – erstaunliche Remissionen erzielt werden können. In Kürze werden wir eine prospektive Phase-II-Studie beim hormonrefraktären Prostatakarzinom veröffentlichen, die bei zugegebenermaßen geringer Power (n = 36) bezüglich Response bei weitaus geringerer WHO-Toxizität vergleichbare Daten wie die großen taxanbasierten Studien (TAX 327, SWOG 9916) erwarten lässt.

Aufgrund der ermutigenden Daten wurde auf Initiative von Prof. A. Reichle eine prospektive Multicenterstudie (Phase II) beim hormonrefraktären Prostatakarzinom gestartet, in der als logische Konsequenz neben den bereits bewährten antiinflammatorischen Biomodulatoren ein potenter Inhibitor der Angioneogenese zur Anwendung kommt. Seit März 2007 können wir somit Patienten mit einem hormonrefrakären Prostatakarzinom eine Multi-targeting-Therapie anbieten, die sowohl die komplexen Vorgänge im epithelialen Tumor-Stroma – von den Autoren als „Inflammation“ bezeichnet – inhibiert, als auch die Tumorangiogenese über das „Key-Target“ VEGF Rezeptor attackiert.

Quelle: Literatur:

Virchow, R. (1863): Vorlesungen über Pathologie Hirschwald, Berlin

Balkwill, F. und Mantovani, A. (2001): Inflammation and cancer: back to Virchow? Lancet 357(9255), Seite 539-545

Hauptmann, S. (2000): The role of inflammation in tumor invasion Verh.Dtsch.Ges.Pathol. 84, Seite 77-86

Dvorak, H.F. (1986): Tumors: wounds that do not heal. Similarities between tumor stroma generation and wound healing N.Engl.J.Med. 315(26), Seite 1650-1659

Uzzo RG, Crispen PL, Golovine K, Makhov P, Horwitz EM, Kolenko VM: Diverse effects of zinc on NF-kappaB and AP-1 transcription factors: implications for prostate cancer progression. Carcinogenesis 2006; Epub ahead of print.

Reichle A, Grassinger J, Bross K, Wilke J, Suedhoff T, Walter B, Wieland W-F, Berand A, Andreesen R: C-reactive protein in patients with metastatic clear cell renal carcinoma: an important biomarker for tumor- associated inflammation. Biomarker Insights 2006:1 87-98

S. Sebens, A. Arlt, H. Schäfer: Entwicklung neuer Therapiekonzepte in der Behandlung des Pankreaskarzinoms: NF-kappa B als Molecular Target.
Journal Onkologie, Zeitschrift online – Ausgabe 04-06.

Vogt T, Hafner C, Bross K, Bataille F, Jauch KW, Berand A, Landthaler M, Andreesen R, Reichle A:Antiangiogenetic therapy with pioglitazone, rofecoxib, and metronomic trofosfamide in patients with advanced malignant vascular tumors. Cancer, 2003 Nov 15;98(10):2251-6

Schmuth M, Elias PM, Feingold KR: Nukleäre Hormonrezeptoren: Interventionsmöglichkeiten jenseits von Glukokortikoiden, Retinoiden und Vitamin D. Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft Volume 1 Issue 5 May 2003


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