Samstag, 24. Oktober 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Prevymis
Prevymis

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. August 2005 Antiemetika: Ein Überblick

Florian Lordick, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München.

Für die antiemetische Prophylaxe bestehen jetzt effektivere Optionen als in der Vergangenheit. Dies ist von wesentlicher Bedeutung im Bereich der Onkologie, da weiterhin Chemotherapie-induzierte Nausea und Emesis die Lebensqualität der Patienten beeinträchtigen und die Erfolge der Therapie gefährden. Aus diesem Grund sollte die antiemetische Prophylaxe, wie es aktuelle Richtlinien vorgeben, äußerst sorgfältig in die tägliche Praxis umgesetzt werden. Bislang bestehen hier leider eindeutige Versorgungsdefizite. Neben den bereits seit längerem eingeführten Antiemetika verkörpert der Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist Aprepitant ein völlig neues Wirkprinzip eines „targeted antiemetic“ und sollte fester Bestandteil der Prophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie und bei Behandlung von Frauen mit Anthrazyklin- plus Cyclophosphamid-haltiger Chemotherapie sein. Der neue Serotonin-Antagonist Palonosetron, der sich durch eine hohe Rezeptorbindungsaffinität und eine lange Halbwertszeit von den Vertretern der gleichen Substanzklasse unterscheidet, könnte bei Gabe moderat emetogener Chemotherapie in Zukunft ebenfalls anstelle herkömmlicher Serotonin-Antagonisten erwogen werden.
Definitionen
Als akute Phase der Chemotherapie-induzierten Nausea und Emesis wird die Zeit bis 24 Stunden nach Gabe der Chemotherapie bezeichnet. Die verzögerte Phase beginnt danach und betrachtet in der Regel die Tage 2-5 nach Gabe der Chemotherapie.
Das emetogene Risiko von Chemotherapeutika wird nach den aktuellen Richtlinien der Multinational Association of Supportive Care in Cancer [1] klassifiziert und in 4 Schweregrade eingeteilt: hohes, mittleres, geringes und minimales emetogenes Risiko (Tabelle1).

Substanzklassen
Kortikosteroide
Der genaue Wirkmechanismus, durch den Kortikosteroide Übelkeit und Nausea verhindern, ist unklar. Nichtsdestoweniger haben Kortikosteroide einen hohen therapeutischen Index zur Vermeidung akuter Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis. Sie gehören daher zu recht zu den am häufigsten verwendeten Antiemetika in dieser Indikation. 0 Bei Chemotherapeutika mit niedrigem emetogenem Potenzial ist zum Schutz vor akuter Übelkeit und Erbrechen der alleinige Gebrauch von Kortikosteroiden gerechtfertigt und entspricht aktuellen Empfehlungen. Bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie sollten Kortikosteroide immer in Kombination mit Serotonin-Rezeptor-Antagonisten gegeben werden. Die mit Abstand am meisten untersuchten Kortikosteroide sind Dexamethason und Methylprednisolon. Diese Substanzen sind nachweislich auch zur Verhinderung verzögerter Nausea und Emesis von besonderem Nutzen. Aufgrund der guten oralen Bioverfügbarkeit, der vergleichsweise niedrigen Kosten und der in Studien wiederholt belegten hohen Effektivität gehören Kortikosteroide zu den am häufigsten verwendeten Medikamenten in dieser Indikation. Potenzielle Nebenwirkungen verdienen eine gewisse Aufmerksamkeit bei der typischerweise 3 bis 4 Tage dauernden Anwendung. Eine Nebenniereninsuffizienz tritt in der Regel nicht ein; bei Patienten mit diabetischer Stoffwechsellage verdient die Möglichkeit der Hyperglykämie jedoch Beachtung. Auch psychogene Nebeneffekte und Schlafstörungen werden gelegentlich beobachtet. Bei gleichzeitiger Gabe des Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonisten Aprepitant kommt es aufgrund einer Cytochrom P450 3A4 Inhibition zu einer Erhöhung der Dexamethason-Serumspiegel (Abb. 1). Dies sollte in der Regel zu einer Dosisanpassung von Dexamethason führen (Tabelle 2).

Dopamin-Antagonisten
Eine Gruppe von Substanzen wirkt als Antagonist am Dopamin Typ 2 Rezeptor. Zu dieser Substanzklasse zählt das substituierte Benzamid Metoclopramid. In den therapeutisch wirksamen höheren Dosierungen allerdings wirkt Metoclopramid eher als Serotonin- denn als Dopamin-Rezeptor-Antagonist. Die antiemetische Wirksamkeit von Metoclopramid ist jedoch geringer als die der selektiven Serotonin-Rezeptor-Antagonisten. In mehreren Studien konnte die prophylaktische Wirksamkeit von oralem Metoclopramid in Kombination mit Kortikosteroiden belegt werden. Die Dosierung beträgt 20 mg bis 40 mg 2 bis 4x täglich für 3 bis 4 Tage. Die Substanz ist in der Regel gut verträglich und führt bei Erwachsenen eher selten zu akuten dystonen Reaktionen. Akathisie (Rastlosigkeit) kann gelegentlich auftreten. Während Dopamin-Antagonisten aufgrund der vergleichsweise geringen Wirkstärke nicht mehr Medikamente der ersten Wahl zur Prophylaxe Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis sind, wird Metoclopramid weiterhin häufig als Bedarfsmedikation für den Fall verordnet, dass Patienten trotz angemessener Prophylaxe Übelkeit oder Erbrechen erfahren.

Serotonin-Antagonisten
Die spezifischen Serotonin-Rezeptor-Antagonisten blockieren die 5-Hydroxytryptamin-(5-HT3)-Rezeptoren vagaler Afferenzen des Gastrointestinaltraktes. Zumindest in der akuten Phase, wird Chemotherapie-induzierte Nausea und Emesis unter anderem durch die Freisetzung von Serotonin aus den enterochromaffinen Zellen des Darmes verursacht (Abb. 2). Die 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten haben den Schutz vor Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen substanziell verbessert. Dies gilt vor allem für die ersten 24 Stunden nach Gabe der Chemotherapie, die sog. akute Phase. Sie schützen allerdings nachweislich nicht ausreichend vor Übelkeit und Erbrechen, das später als 24 Stunden nach Gabe der Chemotherapie auftritt, in der sog. verzögerten Phase. Eine jüngst publizierte Studie erweist die Gabe von 5-HT3-Antagonisten nach Tag 1 der Chemotherapie als klinisch zu wenig wirksam und damit auch nicht kosteneffektiv [2].
Ein Bericht aus dem Jahr 1997 zeigte, dass von Patienten, die hoch emetogene Chemotherapie erhielten, trotz der prophylaktischen Gabe von-5-HT3-Rezeptor-Antagonisten unter den drei bedeutendsten Nebenwirkungen neben Haarverlust weiterhin Übelkeit (Nummer 1) und Erbrechen (Nummer 3) angegeben wurden [3]. Derzeit erhältliche 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten erwiesen sich als weitgehend therapeutisch äquivalent, wenn in korrekter Dosierung verabreicht [4]. 1 2
Der mittlerweile über die europäische Zulassungsbehörde EMEA zugelassene und inzwischen auch in Deutschland verfügbare 5-HT3-Antagonist Palonosetron unterscheidet sich von den zugelassenen Vertretern der Substanzklasse durch eine stärkere Rezeptoraffinität und eine deutlich längere Serum-Halbwertszeit, die ca. 40 Stunden beträgt. Nach moderat emetogener Chemotherapie zeigte Palonosetron 0,25 mg einmalig i.v. appliziert in einer europäischen Studie einen signifikant besseren Schutz vor verzögerter Nausea und Emesis als einmalig i.v. Ondansetron 32 mg. Im primären Endpunkt der Studie, dem vollständigen Schutz vor Übelkeit und Erbrechen in den ersten 24 Stunden nach Chemotherapie, zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Setronen [5]. Allerdings muss kritisch angemerkt werden, dass nach heutiger Einschätzung die antiemetische Prophylaxe im Rahmen der genannten Studie Palo 99-03 nicht leitliniengerecht durchgeführt wurde, denn es durfte den Patienten weder im Kontrollarm noch im Prüfarm ein Kortikosteroid verabreicht werden. 3 4 Dies dürfte zu einer in der täglichen Praxis nicht mehr wünschenswerten Häufigkeit emetogener Episoden beigetragen haben. Die parallel zur europäischen Studie in Nord- und Mittelamerika durchgeführte Studie Palo 99-04 wies bei moderat emetogener Chemotherapie sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase der Nausea und Emesis eine Ebenbürtigkeit von Palonosetron 0,25 mg i.v. im Prüfarm gegenüber Dolasetron 100 mg i.v. im Kontrollarm nach [6]. Bei Gabe hoch emetogener Chemotherapie (Studie Palo 99-05) erwies sich Palonosetron einer einmaligen Gabe von Ondansetron ebenfalls als gleichwertig [7].Tabelle 3 gibt eine Übersicht über die verfügbaren 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten.

Neurokinin Typ 1 (NK1)-Rezeptor-Antagonisten
Substanz P, ein Tachykinin, das sich im Darm und im zentralen Nervensystem findet, induziert Erbrechen, indem es an NK1 Rezeptoren bindet. Dieser Mechanismus scheint von herausragender Bedeutung in der akuten und in der verzögerten Phase Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis. Selektive NK1-Rezeptor-Antagonisten, wie Aprepitant, blockieren diese Bindung. Aprepitant ist der erste verfügbare Vertreter dieser neuen Substanzklasse. Aprepitant erwies sich zur Prävention akuter und verzögerter Nausea und Emesis als wirksam. Dies wurde bei Patienten, die Cisplatin-basierte hoch emetogene Chemotherapie erhielten ebenso gezeigt wie bei moderat emetogener, Anthrazyklin-basierter Chemotherapie [8,9,10, 11]. In 2 Studien zur Wirksamkeit bei hoch emetogener Chemotherapie wurden insgesamt 1099 Patienten randomisiert. Sie erhielten entweder eine antiemetische Standard-Prophylaxe oder ein Aprepitant-enthaltendes Schema (Tabelle 4). Da Aprepitant ein moderater Inhibitor des Cytochrom P450 3A4 ist, führt es zu einer Serum-Spiegelerhöhung gleichzeitig verabreichten Dexamethasons (Abb. 1). Um dies auszugleichen, wurde im Aprepitant-Arm die Dexamethason-Dosierung von 20 mg auf 12 mg am Tag 1 und von 16 mg auf 8 mg an den Tagen 2-4 reduziert. Damit wurde für gleiche Dexamethason-Wirkspiegel in beiden Studienarmen gesorgt. Im ersten Chemotherapiezyklus erreichten in beiden Studien 20% mehr Patienten im Aprepitant-Arm das primäre Studienziel, das als kein Erbrechen und kein Gebrauch einer antiemetischen Bedarfsmedikation definiert worden war (Abb. 3). Die bessere Wirksamkeit eines Kombinationsregimes plus Aprepitant gegenüber einem Regime ohne Aprepitant hielt über multiple Zyklen an [12] ( Abb. 4). Die Verträglichkeit des Aprepitant-enthaltenden Prophylaxeschemas war gut. Unter Nebenwirkungen, die von mehr als 10% der Patienten in einem der beiden Studienarme berichtet wurden, fanden sich lediglich Fatigue (17,8% vs. 11,8%) und Schluckauf (10,8% vs. 5,6%) häufiger bei den Patienten repräsentiert, die Aprepitant erhalten hatten. 5 6
Eine kürzlich veröffentlichte Studie, in welche Patientinnen mit Brustkrebs unter Anthrazyklin-haltiger, definitionsgemäß moderat emetogener Chemotherapie, eingeschlossen wurden, zeigte erneut, dass ein Aprepitant-haltiges Prophylaxeschema überlegenen Schutz vor Erbrechen gegenüber konventioneller antiemetischer Prophylaxe bietet [10,11] (Tabelle 5; Abb. 5 u. 6).
Im Jahr 2003 erfolgte die Zulassung von Aprepitant durch die U.S. Food and Drug Administration und durch die europäische Behörde EMEA. Seit Ende 2003 ist die Substanz in Deutschland unter dem Handelsnamen EMEND® verfügbar. Aprepitant ist indiziert zum Schutz vor akuter und verzögerter Übelkeit und Erbrechen infolge initialer und wiederholter Zyklen hoch emetogener Chemotherapie. Nach den aktuellen Richtlinien der MASCC zählt dazu neben Cisplatin-basierten Chemotherapien auch die Behandlung von Frauen mit Anthrazyklin-Cyclophosphamid-haltigen Schemata (MASCC 2004). Eine Zulassung für den Schutz vor Übelkeit und Erbrechen nach moderat emetogener Chemotherapie hat die europäische Zulassungsbehörde EMEA vor kurzem erteilt.
Die Möglichkeit von Arzneimittelinteraktionen sollte von Anwendern und Untersuchern beachtet werden, da verschiedene Zytostatika über CYP3A4 metabolisiert werden. Für Docetaxel, ein Substrat von CYP3A4, liegen jedoch ausreichend Sicherheitsdaten vor; eine Dosisanpassung ist bei gleichzeitiger Anwendung von Aprepitant nicht erforderlich [13].

Andere Wirkstoffe
Andere Substanzgruppen wie die der Butyrophenone (dazu zählen Substanzen wie Haloperidol und Droperidol) und Phenotiazine (zum Beispiel Prochlorperazin) und auch Cannabinoide, sowohl als pflanzliches Extrakt (Dronabinol) als auch als semisynthetische Substanzen (Nabilone and Levonantradol) erwiesen sich als antiemetisch wirksam. Die antiemetische Wirkstärke und der therapeutische Index allerdings sind jeweils vergleichsweise gering. Ein routinemäßiger Einsatz dieser Medikamente im Rahmen der antiemetischen Prophylaxe ist daher nicht gerechtfertigt. 7 Benzodiazepine sollte man eher als additive Medikation denn als eigenständige Antiemetika betrachten. Ihr Einsatz sollte daher gesonderten Indikationen wie zum Beispiel dem antizipatorischen Erbrechen oder der begleitenden Therapie von Ängsten und Schlafstörungen vorbehalten bleiben. Diese Zustände sind natürlich auch und insbesondere Domäne der nicht-medikamentösen begleitenden psycho-onkologischen Therapie.
8 9

Leitlinien
Frühere Leitlinien empfahlen die kombinierte Therapie mit einem 5-HT3-Antagonisten plus einem Kortikosteroid für Patienten, die moderate und hoch emetogene Chemotherapie erhielten. Trotz leitliniengerechter Therapie erlitten allerdings in etwa die Hälfte der Patienten Übelkeit und Erbrechen [14,15]. Nicht-leitliniengerechte Therapie führte zu noch höheren Raten an Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis [15]. Die aktuellen Leitlinien der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) empfehlen zusätzlich Aprepitant zu einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und Dexamethason zu geben, wenn hoch emetogene Chemotherapie verabreicht wird. Es wird außerdem empfohlen, ein Kortikosteroid mit einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonist im Falle moderat emetogener Chemotherapie zu kombinieren. Wenn das emetogene Risiko gering ist, empfiehlt die MASCC die Gabe von Dexamethason alleine, ggf. auch die Gabe eines 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten oder von Metoclopramid (Tabelle 2; MASCC 2004). Bei Frauen, die mit einem Anthrazyklin plus Cyclophosphamid behandelt werden, sollte das individuell besonders hohe emetogene Risiko berücksichtigt werden. Angesichts der jüngst präsentierten Daten sollte auch in dieser Situation die Gabe von Aprepitant erwogen werden.

Perspektiven
Behandlung gemäß gängiger Leitlinien führt nachweislich zu einer besseren Kontrolle über Chemotherapie-induzierte Nausea und Emesis. Angesichts neu verfügbarer Antiemetika und aktueller Studiendaten müssen diese Leitlinien kontinuierlich reevaluiert und aktualisiert werden.
Der konsequente Einsatz eines Aprepitant-haltigen Regimes bei hoch emetogener Cisplatin-basierter Chemotherapie wird zweifellos zu einer Verminderung akuter und verzögerter Nausea und Emesis führen. Neuere Daten zur Wirksamkeit von Aprepitant und Palonosetron bei moderat emetogener Chemotherapie zeigen, dass auch in dieser Situation relevante Verbesserungen erreicht werden können. Daten zum kombinierten Einsatz von Aprepitant und Palonosetron sollten jetzt im Rahmen von Studien generiert werden. Es fehlen außerdem bislang Daten zum Einsatz dieser neuen Substanzen bei Kindern und im Zusammenhang Radiotherapie-induzierter Nausea und Emesis. 10 Es ist darüber hinaus von entscheidender Bedeutung, dass die Erforschung der pathophysiologischen Ursachen Chemotherapie-induzierter Nausea und Emesis weitergeht, damit wir in Zukunft die Prophylaxe und Therapie dieser Nebenwirkung noch zielsicherer und wirksamer gestalten können.

Quelle: Literaturangaben

1. Multinational Association for Supportive Care in Cancer. Consensus Conference on Antiemetic Therapy, Perugia, March 29-31, 2004. http://www.mascc.org
2. Geling O, Eichler HG. Should 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonists be administered beyond 24 hours after chemotherapy to prevent delayed emesis? Systematic re-evaluation of clinical evidence and drug cost implications. J Clin Oncol 2005; 23: 1289-94
3. de Boer-Dennert M, de Wit R, Schmitz PIM et al. Patient perception of the side-effects of chemotherapy: the influence of 5HT3 antagonists. Br J Cancer 1997; 76: 1055-1061
4. Jordan K, Hinke A, Grothey A et al. A meta-analysis comparing the efficacy of five 5-HT3-receptor antagonists for acute chemotherapy-induced emesis. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 8048 (abstract)
5. Gralla RJ, Lichinitser M, Van der Vegt S et al. Palonosetron improves prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy: results of a double-blind randomized phase III trial comparing single doses of palonosetron with ondansetron. Ann Oncol 2003; 14: 1570-1577
6. Eisenberg P, Figueroa-Vadillo J, Zamora R et al. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist. Cancer 2003; 98: 2473-2482
7. Aapro MS, Bertoli L, Lordick F et al. Palonosetron (PALO) is effective in preventing acute and delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in patients receiving highly emetogenic chemotherapy (HEC). Support Care Cancer 2003; 11: 391 (abstract A-17)
8. Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ et al. The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin – the aprepitant protocol 052 study group. J Clin Oncol 2003; 21: 4112-4119
9. Polli-Bigelli S, Rodrigues-Pereira J, Carides AD et al. Addition of the neurokinin 1 receptor antagonist aprepitant to standard antiemetic therapy improves control of chemotherapy-induced nausea and vomiting. Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled trial in Latin America. Cancer 2003; 97: 3090-3098
10. Warr DG, Eisenberg P, Hesketh PJ et al. Phase III, double-blind study to assess an aprepitant-containing regimen for the prevention of nausea and vomiting due to moderately emetogenic chemotherapy. Proc Am Soc Clin Oncol 2004; 23: 8007 (abstract)
11.Herrstedt J, Hesketh P, Warr D et al. Randomized, double-blind trial comparing the effect of an aprepitant regimen versus a standard antiemetic regimen during four cycles of moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2004; 15 (Suppl. 3): 8270 (abstract)
12. de Wit R, Herrstedt J, Rapoport B et al. The oral NK1 antagonist, aprepitant, given with standard antiemetics provides protection against nausea and vomiting over multiple cycles of cisplatin-based chemotherapy: a combined analysis of two randomised, placebo-controlled phase III clinical trials. Eur J Cancer 2004; 40: 403-410
13. Nygren P, Hande K, Petty KJ et al. Lack of effect of aprepitant on the pharmacokinetics of docetaxel in cancer patients. Cancer Chemother Pharmacol. 2005 Feb 19; [Epub ahead of print]: DOI: 10.1007/s00280-004-0946-3
14. Grunberg SM, Deuson RR, Mavros P et al. Incidence of chemotherapy-induced nausea and emesis after modern antiemetics. Cancer 2004; 100: 2261-2268
15. Ihbe-Heffinger A, Ehlken B, Bernard R et al. The impact of delayed chemotherapy-induced nausea and vomiting on patients, health resource utilization and costs in German cancer centers. Ann Oncol 2004; 15: 526-536
16. McCrea JB, Majumdar AK, Goldberg M et al. Effects of the neurokinin1 receptor antagonist aprepitant on the pharmacokinetics of dexamethasone and methylprednisolone. Clin Pharmacol Ther 2003; 74: 17-24
17. Wilder-Smith OH, Borgeat A, Chappuis P et al. Urinary serotonin metabolite excretion during cisplatin chemotherapy. Cancer 1993; 72: 2239-2241


Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Antiemetika: Ein Überblick"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab