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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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13. Dezember 2018

Antiangiogenese als relevantes Therapieprinzip: Nintedanib + Docetaxel in der Zweitlinie des fortgeschrittenen Adenokarzinoms der Lunge

Der ESMO-Kongress 2018 hat gezeigt, dass die Zahl an Therapieoptionen für die Behandlung des fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) kontinuierlich ansteigt. Durch die erste Zulassung einer kombinierten Immun- und Chemotherapie in der Erstlinienbehandlung des NSCLC erweitern sich die Möglichkeiten für Patienten mit nicht-plattenepithelialer Histologie ohne therapierbare Mutation. Im Hinblick auf das therapeutische Gesamtkonzept für den individuellen Patienten sowie die Therapiesequenzplanung hat dies auch unmittelbare Konsequenzen für die Therapiewahl in der Zweitlinie: Denn nach kombinierter Immun- und Chemotherapie gewinnt die Antiangiogenese als Therapieprinzip in der Zweitlinie zunehmend an Bedeutung.
Für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC ohne therapierbare Mutation stehen aktuell 3 Wirkprinzipien zur Verfügung: Chemotherapie, Immun-Checkpoint-Inhibition, Antiangiogenese (Abb. 1). Die Ausschöpfung dieser derzeit verfügbaren Wirkprinzipien im Laufe der Behandlung von NSCLC-Patienten scheint sinnvoll, um dem Tumor bei einem Krankheitsprogress mit einem neuen Therapieprinzip zu begegnen und Resistenzbildungen entgegenzuwirken. Die Wirkmechanismen dieser Therapieprinzipien sind grundlegend verschieden. Bei einer Chemotherapie unterdrücken zytotoxische Substanzen das Tumorwachstum, indem sie die Zellteilung inhibieren (1). Immun-Checkpoint-Inhibitoren setzen hingegen an sog. Immun-Checkpoints an, die Tumoren nutzen können, um einer Erkennung durch das Immunsystem zu entkommen. Immun-Checkpoint-Inhibitoren lösen diese Blockade auf, sodass das Immunsystem wieder in der Lage ist, Tumorzellen zu erkennen und anzugreifen (2). Beim Prinzip der Antiangiogenese wird durch Hemmung der Gefäßneubildung die Versorgung des Tumors mit Sauerstoff und Nährstoffen eingeschränkt (3). Die Wirkweise der antiangiogenen Therapie beruht auf der Inhibition wichtiger Regulatoren. So hat z.B. Nintedanib (Vargatef®) durch Inhibition von VEGF, PDGF und FGF bzw. deren Rezeptoren das Potential, sowohl die Neubildung von Tumorgefäßen zu blockieren, als auch zu einer Normalisierung der brüchigen und durchlässigen Gefäße beizutragen (4, 5). Bei gleichzeitiger Gabe einer Chemotherapie kann so eine erhöhte Wirkstoffkonzentration des Chemotherapeutikums im Tumorgewebe erreicht werden (2, 6, 7).

 
Abb. 1: Mechanistische Wirkweise der Chemotherapie, Immuntherapie und Antiangiogenese (mod. nach (2)).
Abb. 1: Mechanistische Wirkweise der Chemotherapie, Immuntherapie und Antiangiogenese (mod. nach (2)).


Warum Antiangiogenese nach Immun-Checkpoint-Inhibition?

Seit September 2018 steht nun auch die Kombination von 2 dieser 3 Wirkprinzipien, nämlich Immun- mit Chemo-therapie, als Behandlungsoption in der Erstlinie für Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom zur Verfügung (8). Nach Versagen dieser Erstlinientherapie kann die Antiangiogenese – als bis dahin noch nicht genutztes Therapieprinzip – eine sinnvolle Option für die Zweitlinie darstellen. Dies wird durch klinisch-experimentelle Beobachtungen gestützt, die zeigen, dass der proangiogene Wachstumsfaktor VEGF zur Entstehung einer immunsuppressiven Tumorumgebung (Microenvironment) beiträgt, die einen wesentlichen Mechanismus der Resistenzentwicklung bei Progress unter Immun-Checkpoint-Inhibition darstellt. Hierbei kommt VEGF neben seiner Rolle als Stimulator der Tumorangiogenese eine kritische Rolle zu (9): Das antiangiogene Therapieprinzip hat daher das Potential, die entstandene immunsuppressive Tumorumgebung wieder in ein immunsupportives Tumormilieu umzuwandeln (10).
 
Real-world-Daten zu Nintedanib + Docetaxel beim Adenokarzinom der Lunge

Erste klinische Daten zur Therapiesequenz Nintedanib + Docetaxel nach vorangegangener Immun-Checkpoint-Inhibition liefern Hinweise zur Wirksamkeit der Kombination in dieser Sequenz. Für Patienten, die nach Erstlinien-Chemotherapie eine Therapie mit einem Immun-Checkpoint-Inhibitor und nachfolgend Nintedanib + Docetaxel erhalten hatten, konnte eine klinisch relevante Ansprechrate (36,5%) und eine Krankheitskontrollrate (82%) unter Nintedanib + Docetaxel beobachtet werden (15).

Weiterhin wird aktuell die Wirksamkeit und Sicherheit von Nintedanib + Docetaxel im Rahmen der laufenden prospektiven nicht-interventionellen Studie VARGADO unter klinischen Alltagsbedingungen in Deutschland untersucht (14, 16). Im Rahmen dieser Studie werden auch Daten zur Therapiesequenz nach vorangegangener Erstlinien-Chemotherapie und Immun-Checkpoint-Inhibition erhoben.

Erste klinische Daten zeigen eine erhöhte Ansprechrate und Krankheitskontrollrate unter Nintedanib + Docetaxel nach Progress unter Immun-Checkpoint-Inhibition.


Inhibition der Angiogenese mit Nintedanib

Für alle Adenokarzinom-Patienten, die eine Kombination aus Immun- + Chemotherapie in der Erstlinie erhalten haben, gewinnt der antiangiogene Ansatz an Bedeutung. Von der seit bereits fast 4 Jahren im klinischen Alltag bewährten Therapieoption Nintedanib in Kombination mit Docetaxel können alle chemotherapiefähigen Adenokarzinom-Patienten profitieren. Der orale Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib ist ein 3-fach zielgerichteter Angiokinase-Inhibitor, der sowohl die VEGF-, als auch die PDGF- und die FGF-Rezeptorfamilie hemmt (3). Durch die Inhibition dieser 3 Angiokinasen unterscheidet sich Nintedanib von anderen Angiogenesehemmern, die lediglich über den VEGF/-VEGFR-Signalweg zielgerichtet wirken. Nintedanib kann über Inhibition der FGF- und PDGF-vermittelten Signalwege auch sog. Escape-Signalwege hemmen, die die Angiogenese erneut stimulieren können (3). In der Zulassungsstudie LUME-Lung 1 profitierten europäische Adenokarzinom-Patienten von der Kombination Nintedanib + Docetaxel im Vergleich zu Placebo + Docetaxel mit einer Reduktion des Sterberisikos um 21% (11, a) und einem medianen Überlebensvorteil von 4,7 Monaten (11, b) (Abb. 2).
Abb. 2: LUME-Lung 1: Gesamtüberleben bei europäischen Adenokarzinom-Patienten in der Zweitlinie (mod. nach (11, a)).
Abb. 2: LUME-Lung 1: Gesamtüberleben bei europäischen Adenokarzinom-Patienten in der Zweitlinie (mod. nach (11, a)).


Stellenwert von Nintedanib + Docetaxel

Sowohl die Empfehlungen der aktuellen S3-Leitlinie Lungenkarzinom als auch der kürzlich aktualisierten Onkopedia-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) bestätigen den Stellenwert der Kombination Nintedanib + Docetaxel in der Zweitlinie des NSCLC (12, 13). Erste klinische Daten liefern Hinweise zur Wirksamkeit von Nintedanib + Docetaxel nach Progress unter Immun-Checkpoint-Inhibition unter Alltagsbedingungen in der Praxis (siehe Infokasten) (14, 15).


Mit freundlicher Unterstützung von Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG


VEGF=vascular endothelial growth factor
PDGF=platelet-derived growth factor
FGF=fibroblast growth factor


a) Post-hoc-Analyse der Patienten der geogr.Region Europa: Patienten aus Asien und Südafrika wurden ausgeschlossen.
b) 4,7 Monate Überlebensvorteil (medianes OS: 13,4 Monate unter Vargatef® + Docetaxel vs. 8,7 Monate unter Placebo + Docetaxel) in der Studienpopulation der Adenokarzinom-Patienten der geographischen Region Europa (Patienten aus Asien und Südafrika wurden ausgeschlossen; Post-hoc-Analyse).
Literatur:
(1) M. Pfreundschuh: Prinzipien der medikamentösen Tumortherapie, in: H.-J. Schmoll. K. Höffken, K. Possinger (Hrsg.): Kompendium Internistische Onkologie, Springer Verlag 2006, S. 651-702.
(2) Manegold C et al. J Thorac Oncol 2017;12(2):194-207.
(3) Hilberg F et al. Cancer Res 2008;68(12): 4774-82.
(4) Mross K et al. BMC Cancer 2014;14(1):510.
(5) Ackermann M et al. AACR Special Conference: Tumor Angiogenesis and Vascular Normalization: Bench to Bedside to Biomarkers 2015; Poster B09.
(6) Carmeliet P, Jain RK. Nat Rev Drug Discov 2011;10(6):417-27.
(7) Jain RK. Cancer Cell 2014;26(5):605-622.
(8) Fachinformation KEYTRUDA®.
(9) Fukumura D et al. Nat Rev Clin Oncol 2018;15(5):325-340.
(10) Sharma P et al. Cell 2017;168(4):707-723.
(11) Gottfried M et al. Target Oncol 2017;12(4):475-485.
(12) Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms, Langversion 1.0, 2018, AWMF-Registernummer: 020/007OL, http://leitlinienprogrammonkologie.de/Lungenkarzinom.98.0.html (abgerufen am: 16.10.2018)
(13) Onkopedia-Leitlinie Lungenkarzinom, nicht--kleinzellig (NSCLC), der DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V.), Stand November 2018.
(14) VARGADO – Vargatef in 2nd-line Therapy of Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC) (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02392455)
(15) Corral J et al. J Thorac Oncol 2017;12(11 suppl 2):abstr P2.01-022.
(16) Grohe C et al. ESMO 2018; Poster 1504TiP.
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