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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

18. Dezember 2007 Antiangiogenese: Neue Therapieansätze in der Erst- und Zweitlinientherapie beim fortgeschrittenen NSCLC

Martin Reck, Onkologischer Schwerpunkt. Krankenhaus Großhansdorf.

Bei mehr als 60% der Patienten, die neu mit einem Lungenkarzinom diagnostiziert werden, befindet sich die Erkrankung bereits in einem fortgeschrittenen oder metastasierten Stadium. Durch die Modifikation konventioneller Chemotherapieregime konnte in den letzten Jahren keine Verbesserung der Wirksamkeit erzielt werden. Eine vielversprechende Perspektive bieten eher gezielte Therapieansätze auf molekularer Ebene. Ein attraktiver therapeutischer Ansatz ist u.a. die Hemmung der Gefäßneubildung. Klinisch am weitesten entwickelt ist die Behandlung mit dem Anti-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor)-Antikörper Bevacizumab. Nachdem die Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie bereits bei Tumorentitäten wie dem kolorektalen Karzinom und dem Mammakarzinom nachgewiesen werden konnte, liegen nun auch die Ergebnisse von zwei großen, randomisierten Phase-III-Studie vor, die die Effektivität des Angiogenese-Hemmers auch beim Lungenkarzinom in der Erstlinientherapie nachweisen. Kombinationen von zielgerichteten Therapien wie die Kombination von Erlotinib und Bevacizumab haben beim vorbehandelten NSCLC zu viel versprechenden Ergebnissen geführt und werden derzeit in randomisierten Phase-III-Studien geprüft.
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ECOG4599-Studie
In der amerikanischen Studie ECOG4599 (ECOG-Studie) wurde Bevacizumab in einer Konzentration von 15 mg/kg Körpergewicht in Kombination mit dem amerikanischen Chemotherapie-Standard Paclitaxel/Carboplatin gegen Paclitaxel/Carboplatin allein untersucht (1). Die Dosis von 15 mg/kg alle 3 Wochen wurde gewählt, da in einer vorangegangenen randomisierten Phase-II-Studie, diese Dosis die beste Wirksamkeit gezeigt hatte (2).
In die ECOG-Studie wurden 878 nicht vorbehandelte Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC eingeschlossen. Wesentliche Ausschlusskriterien waren Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom, ZNS-Metastasen, klinisch relevante Begleiterkrankungen wie schwere Herz-Kreislauf-Störungen oder nicht kontrollierte Hypertonie. In einer kleineren vorangegangen Studie war eine erhöhte Häufigkeit von endobronchialen Blutungen in Assoziation mit der Histologie Plattenepithelkarzinom aufgetreten. Deshalb wurden aus Sicherheitsgründen in allen folgenden Studien Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom ausgeschlossen.
Die Patienten wurden in 2 Gruppen randomisiert (6x Carboplatin AUC 6 alle 3 Wochen/ Paclitaxel 200 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen (=CP) versus 6x Carboplatin AUC 6 alle 3 Wochen/ Paclitaxel 200 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen plus Bevacizumab (=CP + B), gefolgt von Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bis zum Progress.Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, sekundäre Endpunkte die Ansprechrate, das progressionsfreie Überleben und die Sicherheit. Bei einer signifikant verbesserten Ansprechrate (35% versus 15%; p < 0,001) zeigte sich sowohl eine signifikante Verlängerung der Überlebenszeit (mediane Überlebenszeit 10,3 Monate versus 12,3 Monate, 2-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit 15% versus 23% ; p = 0,003) wie auch der progressionsfreien Überlebenszeit (medianes progressionsfreies Überleben 4,5 Monate versus 6,2 Monate; p < 0,001) (Abb. 1 u. 2) zugunsten der Kombination der Standard-Chemotherapie mit Bevacizumab. Erstmalig wurde damit in der systemischen Behandlung des fortgeschrittenen Lungenkarzinom eine mediane Überlebenszeit von mehr als einem Jahr erreicht.
Mit dem Angiogenese-Hemmer verbundene charakteristische Nebenwirkungen wurden hypertone Blutdruckentgleisungen, Kopfschmerzen, Proteinurien und Blutungen beobachtet. Insgesamt lag die Rate an schweren Blutungen unter 4%. Besonderes Augenmerk ist auf endobronchiale Blutungsereignisse zu richten (Rate an letalen endobronchialen Blutungen:1,2%). Insgesamt waren im Bevacizumab-Arm 3,5% behandlungsbedingte Todesfälle zu verzeichnen versus 0,5% im Kontrollarm. 0 1

Korrelation von Ansprechen auf Bevacizumab und ICAM-1-Spiegel
In einer explorativen Untersuchung wurde bei einer begrenzten Zahl von Patienten untersucht, inwieweit eine Korrelation zwischen Angiogenese-Markern und Wirksamkeit von Bevacizumab gezeigt werden konnte. Unter anderem wurden der Apoptose-Marker E-Selectin, das Adhäsionsmolekül ICAM und die angiogenen Faktoren VEGF und bFGF.
Während keine Korrelation zwischen dem VEGF-Spiegel, dem bFGF-Spiegel und dem E-Selectin-Spiegel und der Ansprechrate unter Bevacizumab gezeigt werden konnte, fand sich bei Patienten mit niedrigem ICAM-1-Spiegel ein deutlich verbessertes Tumoransprechen unter Bevacizumab im Vergleich mit Patienten mit erhöhtem ICAM-1-Spiegel (Ansprechrate: 40% versus 19,4%; ICAM-1 Spiegel > Median versus ICAM-1-Spiegel < Median). Zusätzlich war bei diesen Patienten die Überlebenszeit verlängert. Inwieweit dieser Marker tatsächlich eine prädiktive Potenz hat, muss allerdings noch in prospektiven randomisierten Studien geprüft werden (3).

AVAiL-Studie
In der zweiten randomisierten, dreiarmigen Phase-III-Studie AVAiL (4) wurde Bevacizumab in zwei Dosierungen (7,5 mg/kg und 15 mg/kg Körpergewicht) in Kombination mit Cisplatin/ Gemcitabin, einer in Europa gebräuchlichen Chemotherapiekombination, untersucht. Die AVAiL-Studie sollte somit die Frage beantworten, ob Bevacizumab auch die Wirksamkeit der in Europa häufig verwendeten Kombination Cisplatin/ Gemcitabin verbessern kann und ob auch eine niedrigere Bevacizumab Dosis beim Lungenkarzinom effektiv ist.
Primärer Endpunkt dieser Studie war die progressionsfreie Überlebenszeit; sekundäre Endpunkte waren Gesamtüberlebenszeit, Ansprechrate, Ansprechdauer sowie Verträglichkeit. Einschlusskriterien waren, ähnlich der ECOG -Studie, das Vorliegen eines fortgeschrittenen oder metastasierten, nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms mit Ausschluss des Plattenepithelkarzinoms. Wesentliche Ausschlusskriterien waren das Vorliegen einer Blutungsneigung, eine signifikante Herz-/Kreislauferkrankung und ZNS-Metastasen.
1043 Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC wurden in die Studie eingeschlossen und in 3 Arme randomisiert (Cisplatin/Gemcitabin + Placebo, Cisplatin/Gemcitabin + 7,5 mg/kg Bevacizumab, Cisplatin/Gemcitabin + 15 mg/kg Bevacizumab). Nach Abschluss der Chemotherapie bestand bei Ansprechen oder Stabilisierung des Tumors die Option einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab/Placebo bis zum Progress der Erkrankung.
Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie wurde durch die Kombination mit Bevacizumab eine signifikante Verbesserung der Ansprechrate (20% unter Plazebo versus 34% bei 7,5 mg/kg bzw. 30% bei 15 mg/kg) erreicht. Sowohl in der niedrigeren Dosierung (HR=0,75; p=0,0026) als auch in der hohen Dosierung (HR=0,82; p=0,0301) verlängerte der Antikörper im Vergleich zu Plazebo signifikant das progressionsfreie Überleben (Abb. 3 u. 4). Zu allen Zeitpunkten war die Rate von Patienten mit stabiler Erkrankung in beiden Verum-Armen höher im Vergleich zu Plazebo (12-Monatsrate: 9,7% versus 14,1%). Der klinische Nutzen des Antikörpers zeigte sich auch in den verschiedenen Subgruppen. 2 3

Die im Prüfplan festgelegte Anzahl von Ereignissen, die für eine statistische Aussage zum Gesamtüberleben erforderlich ist, wurde aktuell noch nicht erreicht und erfordert daher eine weitere Nachbeobachtung.
Insgesamt wurde kein wesentlicher Unterschied in der Häufigkeit von schweren Nebenwirkungen zwischen Plazebo und beiden Bevacizumab-Dosierungen festgestellt. Wie zu erwarten traten unter dem Angiogenese-Hemmer etwas vermehrt hypertone Kreislaufentgleisungen und Proteinurien auf. In Bezug auf die Häufigkeit von thrombembolischen Ereignissen oder Magen-/Darmperforationen wurde keine Differenz bei Applikation von Bevacizumab zu Plazebo nachgewiesen. Die Rate an schweren Blutungsereignissen war leicht in beiden Bevacizumab-Armen erhöht (2% versus 4%). Bei 10 Patienten kam es zu einer schweren endobronchialen Blutung (2 unter Plazebo, 5 unter 7,5 mg/kg, 3 unter 15 mg/kg). Aufgrund dieser Daten, der vorliegenden Zulassung durch die FDA und der jetzt erteilten europäischen Zulassung ist eine Etablierung von Bevacizumab in der Routinebehandlung des NSCLC zu erwarten. Weitere interessante Aspekte sind der Einsatz in anderen therapeutischen Situationen wie zum Beispiel der adjuvanten Behandlung oder die Entwicklung von entsprechenden Biomarkern.

Sicherheitsaspekt
Die Behandlung mit Bevacizumab ist durch Selektion von Patienten und durch Beachtung von charakteristischen Nebenwirkungen sicher und die Rate an bedrohlichen Nebenwirkungen ist gering. Seit Oktober 2006 läuft eine große, offene, internationale Studie, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit verschiedenen Chemotherapien untersucht (SAiL-Studie). Die Rekrutierung ist über 12 Monate oder bis zur nationalen Zulassung in jedem der beteiligten Länder vorgesehen.
Bevacizumab wird in Kombination mit verschiedenen Chemotherapieregimen als First-Line-Therapie des NSCLC in bis zu 6 Zyklen verabreicht. Dabei sind neben platinhaltigen auch platinfreie Kombinationen oder auch Monotherapien erlaubt. Nach Abschluss der Chemotherapie besteht die Option einer Erhaltungstherapie mit Bevacizumab bis zur Krankheitsprogression zu geben. Weltweit wurden bislang 680 Patienten eingeschlossen, 513 waren auswertbar (ITT). In der überwiegenden Mehrzahl wurden Carboplatin-Kombinationen (47%) und Cisplatinkombinationen (43%) eingesetzt, kaum platinfreie Kombinationen (1,4%) und wenig Monotherapie (3%). Im Median wurden 3 Zyklen verabreicht. Die bisherigen Daten bestätigen Bevacizumab als sicheren Kombinationspartner zu einer Standardtherapie. Es waren keine Fälle von Gehirnblutung oder Hämoptysen aufgetreten.

Zweitlinientherapie – neue Optionen
Die Behandlungsoptionen für Patienten, die nach Erstlinientherapie ein Rezidiv entwickeln, sind limitiert. Aufgrund des reduzierten Allgemeinzustandes der Patienten ist die Verträglichkeit der Behandlung von außerordentlicher Bedeutung. Außerdem rückt in dieser palliativen Situation die Lebensqualität noch mehr in den Vordergrund.
Neben den Zytostatika Docetaxel und Pemetrexed hat der EGFR-Tyrosinkinase Inhibitor (TKI) Erlotinib in einer randomisierten Studie zu einer signifikanten Überlebensverlängerung im Vergleich mit Placebo bei Patienten mit einem vorbehandelten NSCLC geführt.
Die Kombination von unterschiedlichen zielgerichteten Therapien ist eine interessante Therapieoption sowohl unter dem Aspekt der gesteigerten Effektivität wie auch unter Berücksichtigung der guten Verträglichkeit dieser innovativen Medikamente.Die Kombination des Angiogenesehemmers Bevacizumab mit dem EGFR-TKI Erlotinib zeigte in einer Phase-I/II-Studie bei 40 Patienten mit rezidiviertem NSCLC eine viel versprechende Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit (5). Erlotinib (150 mg/Tag) plus Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) führten zu einer Ansprechrate von 20% und einer Krankheitskontrollrate von 85% bei einer medianen Überlebenszeit von 12,6 Monaten. Wesentliche Nebenwirkungen waren Hauttoxizitäten (Grad 3/4 6%) und Infektionen (Grad 3/4 7,5%).
Eine weitere randomisierte Studie prüfte diese Kombination an 120 Patienten mit einem refraktären NSCLC. Die Patienten wurden randomisiert in einen Kombinationsarm von Bevacizumab (15 mg/kg i.v. alle 3 Wochen) und Erlotinib (150 mg p.o. täglich), einen Kombinationsarm von Bevacizumab und Docetaxel (75 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen) oder Pemetrexed (500 mg/m2 i.v. alle 3 Wochen) und einen Chemotherapiearm mit Docetaxel bzw. Pemetrexed (6).
Die Hinzunahme von Bevacizumab zur jeweiligen Chemotherapie oder zu Erlotinib verlängerte das progressionsfreie Überleben (medianes progressionsfreies Überleben: 3,0 versus 4,8 versus 4,4 Monate; Chemotherapie versus Chemotherapie + Bevacizumab versus Erlotinib + Bevacizumab) und das Gesamtüberleben im Vergleich zur Chemotherapie allein (1-Jahres Überlebensrate: 33,1% versus 53,8% versus 57,4%; Chemotherapie versus Chemotherapie + Bevacizumab versus Erlotinib + Bevacizumab).

Weniger Patienten im Erlotinib/Bevacizumab-Arm mussten die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen (13%) im Vergleich mit den beiden Chemotherapie-Armen (24% Chemotherapie, 28% Chemotherapie + Bevacizumab). Randomisierte Phase-III-Studien untersuchen jetzt diese Kombination in der Erhaltungstherapie nach Erstlinienbehandlung (ATLAS-Studie mit 1150 Patienten) und in der Zweitlinientherapie (BeTaLung trial, mit 650 Patienten).

Fazit
Durch die Kombination des Anti-VEGF-Antikörpers Bevacizumab mit einer Chemotherapie wurde beim fortgeschrittenen Lungenkarzinom in zwei randomisierten Phase-III-Studien eine signifikanten Verbesserung der Wirksamkeit gezeigt. Damit konnte zum ersten Mal in der Erstlinientherapie des NSCLC der Stellenwert einer Kombination einer zielgerichteten Therapie mit einer Chemotherapie belegt werden. Unter Berücksichtigung der charakteristischen Nebenwirkungen und Auswahl von geeigneten Patienten ist die Verträglichkeit gut und die Behandlung sicher. Neue Aspekte in der Entwicklung des Bevacizumab sind neben dem Einsatz in frühen Therapiesituationen wie der adjuvanten Therapie die Weiterentwicklung in Kombination mit anderen zielgerichteten Therapien wie z.B. dem EGFR-TKI Erlotinib und die Evaluation von potentiellen prädiktiven Markern.

Quelle: Literatur:
1. A Sandler et al. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non- small-cell lung cancer. N Engl J Med 2006; 355: 2542-2550
2. A. B. Sandler, et al. Randomized phase II/III Trial of paclitaxel (P) plus carboplatin (C) with or without bevacizumab (NSC # 704865) in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). JCO, 2005 ASCO Annual Meeting Proceedings. Vol 23, No. 16S, Part I of II (June 1 Supplement), 2005: 4
3. Dowlati A, Gray R, Johnson DH et al. Prospective correlative assessment of biomarkers in E4599 randomized phase II/III trial of carboplatin and paclitaxel +/- bevacizumab in advanced non-small cell lung cancer. J Clin Oncol 2006; 24 (Suppl June 20): 7027 (Abstract).
4. Manegold C et al., ASCO 2007, Abstract LBA 7514
5. Herbst RS, Johnson DH, Mininberg E, et al. Phase I/II trial evaluating the anti-vascular endothelial growth factor monoclonal antibody bevacizumab in combination with the HER-1/epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor erlotinib for patients with recurrent non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 2544–2555.
6. Herbst RS, O´Neill VJ, Fehrenbacher L et al. Phase II study of efficacy and sajety of bevacizumab in combination with chemotherapy or erlotinib compared with chemotherapy alone for treatment of recurrent or refractory non small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 4743-50.


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