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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

05. Januar 2003 Aktuelle Operationstechniken maligner Gliome

Prof. Dr. med. Gabriele Schackert, Priv. Doz. Dr. med. Ralf Steinmeier, Prof. Klinik und Poliklinik für Neurochirurgie, Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, TU Dresden

Oberstes Ziel neurochirurgischer Therapiemaßnahmen in der Behandlung von Gliomen ist ne-ben der Sicherung der Histologie und der maximalen Reduzierung der Tumormasse die Erhaltung der Lebensqualität des Patienten. Trotz erheblicher Fortschritte in frühzeitiger Diagnostik sowie der Entwicklung und Verbesserung operativer Verfahren konnte die Überlebenszeit gerade von Patienten mit Glioblastom nur unwesentlich verbessert werden. Im nachfolgenden Beitrag soll die Gruppe der Astrozytome aus operativer Sicht behandelt werden.
Die Gliome bilden mit ca. 30-40% die größte Gruppe der Hirntumoren. Zu ihnen zählen die Astrozytome, die Oligodendrogliome, die Mischgliome, die Ependymome und die Tumoren des Plexus choroideus. Astrozytome werden nach WHO in Grad 1-IV eingeteilt
(Tab. 1). 0
Das Glioblastoma multiforme ist unter den Gliomen mit ca. 50% der häufigste Tumor. Durch molekulargenetische Untersuchungen war es möglich, den Entstehungsweg von zwei Glioblastomformen zu bestätigen:
das Typ I Glioblastom geht aus einem niedergradigem Gliom hervor und wurde früher sekundäres Glioblastom genannt,
das Typ II Glioblastom, bekannt als primäres Glioblastom, tritt bevorzugt bei älteren Patienten auf und ist von molekularbiologischer Seite durch eine EGF-Rezeptor-Amplifikation ausgewiesen.
Die Schwierigkeit in der operativen Exstirpation von Gliomen liegt in ihrem biologischen Verhalten. Sie weisen keine Tumorkapsel auf, wachsen infiltrativ in das umgebende Hirngewebe ein und können damit in der Regel nicht in toto exstirpiert werden. (Tab. 2)
In einer Untersuchung von Burger (1988) wurde anhand einer vergleichenden Untersuchung von Computertomographieschnitten und korrespondierenden Autopsieschnitten bei Patienten mit Glioblastoma multiforme nachgewiesen, dass Tumorzellen noch in mehreren Zentimetern außerhalb des KM-aufnehmenden Bereiches der bildgebenden Darstellung im normalen Hirngewebe nachzuweisen sind.
Diese Untersuchung macht die Grenzen der operativen Exstirpation deutlich und erklärt die nahezu hundertprozentige lokale Rezidivrate.
Die operationstechnischen Verfahren der letzten Jahre haben sich daher mit zwei Hauptforderungen der Gliomchirurgie auseinandergesetzt:
1. maximale Tumorexstirpation
2. Bewahrung der Funktion.

Indikation zur Operation
Das Ziel der Gliomchirurgie (Tab. 2) ist neben der Sicherung der Histologie die maximale Verkleinerung der Tumormasse, die Verbesserung neurologischer Ausfälle und Beseitigung des Hirndrucks. Außerdem sollen durch die weitestgehende Exstirpation des Tumors die Voraussetzungen für adjuvante Therapieformen, wie Strahlen- und Chemotherapie, verbessert werden. 1
Die Sicherung der Histologie sollte möglichst in allen Fällen angestrebt werden, da differentialdiagnostisch bei Kontrastmittel-anreichernden Prozessen eine Metastase, Hirnabszess, eine alte Blutung oder ein hämorragischer In-farkt erwogen werden müssen. Aufgrund der Lokalisation der raumfordernden Prozesse unterscheiden wir zwischen absoluter und relativer Operationsindikation, wobei in der heutigen Zeit nach wie vor eine wesentliche Limitierung der Operationsmöglichkeit in der Lappenüberschreitung liegt.
Absolute Operationsindikationen sehen wir bei rechtshirnigen Prozessen in funktionell stummen Hirnarealen mit Begrenzung auf einen Hirnlappen sowie bei linkshirnigen Prozessen in funktionell stummen Hirnarealen mit Begrenzung auf einen Hirnlappen.
Relative OP-Indikationen sind gegeben bei rechtshirnigen Prozessen in eloquenten Arealen, bei linkshirnigen Prozessen in eloquenten Arealen sowie lappenüberschreitenden Prozessen.
Als operativ nicht zu exstirpierende Gliome sind Schmetterlingsgliome Hirnstammgliome, Stammgangliengliome und multifokal auftretende Gliome einzustufen. In diesen Fällen sollte über eine stereotaktische Biopsie oder eine navigationsgesteuerte Biopsie Gewebe gewonnen und die Histologie gesichert werden.

Aktuelle neurochirurgische Therapieverfahren
Der Wunsch nach maximaler Zytoreduktion bei der Tumorexstirpation steht oft im Widerspruch zur Forderung nach funktionell schonendem Operieren, Vermeiden von neurologischen Ausfällen und der Erhaltung oder Verbesserung der Lebensqualität. Alle Therapieverfahren, die in den letzten Jahren entwickelt wurden, werden von diesen Forderungen bestimmt. Damit wurden zum einen Verfahren zur Überprüfung einer möglichst maximalen Tumorexstirpation vorangetrieben (z.B. Neuronavigation, intraoperatives MRT, Ultraschall), und zum anderen Verfahren, mit denen die Funktionserhaltung intraoperativ überwacht werden kann (z.B. Brainmapping, evozierte Potentiale).

Verfahren zur Überprüfung einer maximalen Tumorexstirpation
In einer umfassenden Studie der Neurochirurgischen Klinik der Universität Heidelberg, in der Glioblastomoperationen postoperativ durch eine Magnet-resonanztomographie mit Gadolinium hinsichtlich der Radikalität der Tumorexstirpation nachuntersucht wurden, konnte gezeigt werden, dass innerhalb der ersten (bis maximal drei) Tage eine Magnetresonanztomographie mit Kon-trastmittel Tumorreste zuverlässig ausweisen kann, und dass die Überlebenszeit der Patienten bei radikaler Tumorexstirpation positiv beeinflusst werden kann (Albert 1994).
Die Diskussion hinsichtlich der Wertigkeit der maximalen Tumorexstirpation wird jedoch kontrovers geführt. Es liegt nun eine neuere Studie von Kreth vor, die bei bioptisch gesicherten Glioblastomen mit anschließender Strahlentherapie keinen Unterschied zur operativen Gruppe hinsichtlich der Überlebenszeit nachweisen konnte (Kreth 1999). Allerdings handelte es sich bei dieser Studie um kleinere Tumorvolumina, die kompensiert waren und nicht auf Grund ihres raumfordernden Charakters zur operativen Exstirpation zwangen.
Im Nachfolgenden soll auf die Technik der einzelnen Verfahren eingegangen werden.

Neuronavigation
Die Neuronavigation hat in den letzten Jahren zunehmend in der Operationstechnik neurochirurgischer Eingriffe an Bedeutung gewonnen. Durch sie ist es möglich geworden, nach Registrierung dreidimensionaler CT- oder MRT-Daten mit dem physikalischen Raum („OP-Situs“) dem Operateur eine intraoperative Navigationshilfe in Echtzeit zur Verfügung zu stellen.
Neben den üblichen axialen, sagittalen und koronaren Schnitten können beliebige oblique, tangentiale oder perpendikuläre Schnittebenen berechnet und dargestellt werden. Damit werden dem Operateur Informationen über die Lage des Prozesses, die über die normale Bildgebung hinausgehen, vermittelt. 2
Intraoperativ ist es möglich, computergestützt die Lagebeziehung der Raumforderung darzustellen, so dass zielgerichtet kleine Trepanationen durchgeführt werden können und über Rindeninzisionen unter Schonung funktionell hochwertiger Areale der Zugang zum Tumor vorgenommen werden kann. Es ist möglich, die Tumorgrenzen über die Navigation nach vorangegangener Segmentierung auch in das OP-Mikroskop einzuspielen und so dem Operateur zu verdeutlichen, ob noch Tumorreste zu erwarten sind.
Die Limitierung des Systems liegt jedoch darin, dass intraoperativ nach Liquorverlust und Tumorteilexstirpation ein „Brainshift“ entsteht, so dass die präoperativ gewonnenen Bilddaten nicht mehr der aktuellen Situation unter der Operation entsprechen. Damit kann die Neuronavigation als ein wesentliches Instrumentarium im Auffinden von tumorösen Prozessen und der Vermeidung von neurologischen Ausfällen, die iatrogen durch Zugangswege bedingt sein könnten, herausgestellt werden. Sie ist jedoch kein Instrumentarium, um eine maximale Tumorexstirpation intraoperativ zu überprüfen.
In letzter Zeit hat die Neuronavigation durch die Integrationsmöglichkeit funktioneller Bilddaten auch einen erheblichen Stellenwert beim funktionserhaltenden Operieren gewonnen (siehe unten).

Intraoperative Magnetresonanztomographie
Ein intraoperativer Magnetresonanztomograph steht nur in wenigen neurochirurgischen Kliniken zur Verfügung. Es gibt in Deutschland zurzeit drei unterschiedliche Systeme:
Bei dem ersten System handelt es sich um einen „offenen“ 0,2 Tesla Magnetresonanztomographen, in dem die Operationen selbst vorgenommen werden. Dies setzt allerdings neben einer vollständigen magnetischen Abschirmung des Operationssaales eine amagnetische Ausstattung des Operationsinstrumentariums und des Operationsmikroskopes voraus. Die ausgiebigsten Erfahrungen liegen aus dem Brigham- und Womens Hospital in Boston vor (Black 1997).
Bei dem zweiten Konzept handelt es sich um ein 0,5 Tesla-Gerät, das in einem speziellen Raum neben dem eigentlichen OP-Saal untergebracht ist. Während der Operation können aktuelle Bilder nach Transport des Patienten in den Tomographen gewonnen werden, die dem Operateur das Ausmaß der Tumorresektion anzeigen. Damit ist eine intraoperative Kontrolle der makroskopischen Exstirpationsradikalität gegeben (Tronnier 1997). Allerdings ist der Transport des Patienten unter der Operation mit einer Operationszeitverlängerung verbunden.
Das dritte Konzept beruht auf der hervorragenden magnetischen Abschirmung moderner MR-Tomographen, mit dem auch Operationen in unmittelbarer Nähe zu einem 1,5 Tesla-System möglich sind. Die Bildqualität dieser Systeme entspricht modernstem diagnostischem Standard.
Eine weitere Neuentwicklung besteht in der Nutzung eines extrem kleinen Niederfeld-Systems, dass unterhalb des Patientenkopfes während der OP „geparkt“ werden kann und bei Bedarf in Kopfhöhe des Patienten hochbewegt wird. Hierbei sind jedoch Einschränkungen in der Bildqualität und des „field of view“ in Kauf zu nehmen.
Der Vorteil der intraoperativen Magnetresonanztomographie liegt in der Aussage über die Radikalität der Tumorexstirpation und dem frühzeitigen Erkennen von Komplikationen. Die Verwirklichung der intraoperativen Magnetresonanztomographie ist aber mit einem erheblichen Kostenaufwand und baulichen Maßnahmen verbunden und wird nicht in allen neurochirurgischen Kliniken routinemäßig zu erhalten sein. 3

Ultraschall
In den letzten Jahren hat die Technologie des intraoperativen Ultraschalls ein hohes Maß an Bildauflösung gewonnen. Mit den neuesten Geräten ist es bereits möglich, 3-D- bzw. 4-D-Ultraschallbilder zu gewinnen. Diese Technik wird in den nächsten Jahren mit hoher Wahrscheinlichkeit weiter ausgebaut werden. Es wird angestrebt, das Auflösungsvermögen des Ultraschallbildes soweit voranzutreiben, das dies einer Magnetresonanztomographie vergleichbar erscheint.
Intraoperativ ist die leichte Handhabung ein deutlicher Vorteil. Niedergradige Tumoranteile können gegenüber normalem Hirngewebe gut erkannt werden. Der Brainshift spielt aufgrund der Realtime-Information durch den Ultraschall keine Rolle.
Von einer norwegischen Arbeitsgruppe (Gronningsaeter 2000) wurden bereits Ultraschallbilder von hoher Qualität geliefert, die Hoffnung geben, mit dieser Technologie eine zuverlässige Exstirpationskontrolle und Lokalisationsdiagnostik erreichen zu können. Nach Registrierung der Ultraschall-Sonde können die Ultraschall-Bilder auch in ein Navigations-System eingebunden werden und die dem Ultraschall korrespondierenden MR- oder CT-Bilder rekonstruiert werden (Abb. 1).

Fluoreszenzgestützte Tumorexstirpation
Von der Neurochirurgischen Klinik München-Großhadern wurde eine Multicenterstudie initiiert, bei der über die Anwendung von 5-Aminolävulinsäure eine fluoreszenzgestützte Tumordetektion bei Glioblastomen möglich ist.
Der Vorteil der Anwendung der 5-Aminolävulinsäure liegt darin, dass es zu einer enzymatischen Umsetzung in den Tumorzellen kommt, die auf der Hämsynthese beruht und damit das Verfahren nicht von einer Störung der Bluthirnschranke beeinflusst wird, sondern eine selektive Darstellung von Tumorzellen ermöglicht (Stummer 1998). Dieses ist ein relativ wenig aufwendiges Verfahren, das allerdings an ein Mikroskop mit Fluoreszenztechnik gebunden ist (Abb. 2).
Die zurzeit laufende Phase-III-Studie soll aufklären, ob durch die weitergehende radikale Exstirpation des Glioblastoms auch die Überlebenszeit der Patienten verbessert werden kann.

Erhaltung der Funktionalität
Brainmapping – Sprachmonitoring
Bei der Gliomchirurgie besteht vorrangig die Forderung nach dem neurologischen Funktionserhalt. Im Zuge dieser Bemühungen hat sich sowohl das Monitoring der Sprachregion als auch die Identifikation des Motorkortex intraoperativ über elektrophysiologische Maßnahmen in vielen neurochirurgischen Kliniken etabliert.
Durch das Sprach-Monitoring in Lokalanästhesie ist es möglich geworden, gerade niedergradige Tumoren, die in der dominanten Hemisphäre liegen und in der Nähe oder im Bereich der Sprachregion lokalisiert sind, relativ sicher zu exstirpieren und dabei die Funktion der Sprachareale zu erhalten. Die Vorbereitung des Patienten muss jedoch sehr intensiv sein, da er intraoperativ ruhig liegen und bei der Stimulation relativ komplexe Aufgaben bewältigen muss.
Alternativ können bei Operationen in der Sprachregion auch präoperative Verfahren des „functional brain imaging“ (fMRT, Aktivations-PET, MEG) eingesetzt werden, wobei diese Bilddaten nach Fusionierung mit konventionellen 3D-MRT-Daten mittels Neuronavigation in den OP-Situs transferiert werden können.
In unserer Klinik werden präoperativ ein Sprach-Aktivations-PET mit OMF-Dopa (ortho-Methyl-Fluor Dopa) sowie ein funktionelles MRT durchgeführt (Abb. 3). Nach Bildfusion werden die Daten intraoperativ in die Navigation eingespielt und der Patient im wachen Zustand unter Lokalanästhesie operiert. Damit kann es gelingen, auch bei ausgedehnten Tumoren der linken Hemisphäre unter Schonung der eloquenten Areale eine weitestgehende Tumorexstirpation herbeizuführen.

Monitoring des Motorcortex
Die Identifikation des motorischen Gyrus mittels „Phasenumkehr“ der so-matosensorisch evozierten Potentiale oder direkte kortikale Stimulation ist dagegen weniger belastend, da der Pa-tient in Narkose sein kann und der Motorkortex zuverlässig identifiziert werden kann.
Seit jüngster Zeit ist auch eine Identifikation tiefliegender Bahnensysteme mittels spezieller MRT-Sequenzen (anisotropes diffusionsgewichtetes MRT und diffusion tensor imaging) möglich geworden. Die Aachener Neurochirurgische Klinik (Coenen 2001) hat über die Integration dieser speziellen MRT-Sequenzen in ein Navigations-System bei der Operation tief gelegener Prozesse berichtet. 4

Zusammenfassung
Das oberste Ziel neurochirurgischer Therapiemaßnahmen in der Behandlung von Gliomen ist neben der Sicherung der Histologie und der maximalen Reduzierung der Tumormasse die Er-haltung der Lebensqualität. Trotz erheblichster Fortschritte in frühzeitiger Diagnostik durch Computertomographie und Magnetresonanztomographie sowie der Entwicklung und Verbesserung operativer Verfahren hinsichtlich Tumorerkennung und damit Möglichkeit der maximalen Tumorexstirpation, aber auch Funktionserkennung und damit Erhaltung der Lebensqualität konnte die Überlebenszeit gerade von Patienten mit Glioblastom nur unwesentlich verbessert werden. Damit besteht die Forderung nach neuen Therapieverfahren, die vor allen Dingen auf dem Gebiet der Molekularbiologie und Zellbiologie zu suchen sind. 5

Quelle: 1.Albert FK, Forsting M, Sartor K, Adams,HP, Kunze S (1994)
Early postoperative magnetic resonance imaging after resection of malignant glioma: objective evaluation of residual tumor and its influence on regrowth and prognosis.
Neurosurgery 34 (1): 45-60

2. Black P, Moriarty T, Alexander E 3rd, Stieg P, Woodard EJ, Gleason L, Martin CH, Kikins R, Schwartz RB, Jolesz FA (1997)
Development and implementation of intraoperative magnetic resonance imaging and its neurosurgical applications.
Neurosurgery 41 (4): 831-8426.

3. Burger PC, Heinz ER, Shibata, T, Kleihues, P (1988)
Topographic anatomy and CT correlations in the untreated glioblastoma multiforme.
J Neurosurg 68 (5): 698-704

4. Coenen VA, Krings T, Mayfrank L, Polin RS, Reinges MH, Thron A, Gilsbach JM (2001)
Three-dimensional visualization of the pyramidal tract in a neuronavigation system during brain tumor surgery: first experiences and technical note.
Neurosurgery 49 (1): 86-92

5. Gronningsaeter A, Kleven A, Ommedal S, Aarseth TE, Lie T, Lindseth F, Lango T, Unsgard G (2000)
SonoWand, an ultrasound-based neuronavigation system.
Neurosurgery 47 (6): 1373-1379

6. Kreth FW, Berlis A, Spiropoulou V, Faist M, Scheremet R, Rossner R, Volk B, Ostertag CB (1999)
The role of tumor resection in the treatment of glioblastoma multiforme in adults.
Cancer 15; 86 (10): 2117-2123

7. Stummer W, Stocker S, Wagner S, Stepp H, Fritsch C, Goetz C, Goetz AE, Keifmann R, Reulen HJ (1998)
Intraoperative detection of malignant glioma by 5-ALA-induced porphyrin fluorescence.
Neurosurgery 42; 518-526

8. Tronnier VM, Wirtz CR, Knauth M, Lenz G, Pastyr O, Bonsanto MM, Albert FK, Kuth R, Staubert A, Schlegel W, Sartor K, Kunze S (1997)
Intraoperative diagnostic and interventional magnetic resonance imaging in neurosurgery.
Neurosurgery 40 (5): 891-900


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