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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2010 Aktualisierte ELN-Leitlinien: Definierte Remissionsziele konsequent anstreben

Für Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) lässt sich mit den heute verfügbaren Behandlungsoptionen immer häufiger ein langfristiges Überleben bei guter Lebensqualität erreichen. Maßgeblichen Anteil an dieser Entwicklung haben Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) der zweiten Generation, wie Dasatinib (Sprycel®).
Studienergebnissen zufolge beträgt das Gesamtüberleben mit Dasatinib (100 mg einmal täglich) vier Jahre nach Umstellung von einer Erstlinientherapie mit Imatinib im Mittel 82%; fast drei von vier Patienten blieben in dieser Zeit progressionsfrei (66%). Zudem konnten in einem Update einer Phase-III-Dosisoptimierungsstudie, in der vier Dosierungen von Dasatinib bei Patienten in der chronischen Phase der CML verglichen wurden (50 mg zweimal täglich (BID); 100 mg einmal täglich (QD); 70 mg BID; 140 mg QD), für 100 mg Dasatinib QD deutliche Vorteile bezüglich der Nebenwirkungen festgestellt werden: Es erfolgten signifikant weniger Therapieunterbrechungen und Dosisreduktionen [1]. Mit dieser gewachsenen Erfahrung zur Stabilität der erreichten Remissionen und zur insgesamt guten Verträglichkeit hat sich der langfristige, klinische Nutzen von Dasatinib in der Zweitlinientherapie bestätigt. Diese Ergebnisse sprechen für die zügige Umsetzung der Empfehlung des European Leukemia Net (ELN) [2] zur Einleitung einer Zweitlinientherapie.

ELN-Leitlinien: Optimales Ansprechen als neue Kategorie

Dabei haben die kürzlich aktualisierten ELN-Leitlinien verdeutlicht, dass an die Remissionsziele von CML-Patienten inzwischen höchste Ansprüche gestellt werden: Im Vergleich zur Vorgängerversion wurde das „optimale“ Therapieansprechen auf Imatinib als neue Kategorie eingeführt und dementsprechend „optimale“ zytogenetische und molekulare Remissionsziele definiert. Aufgrund der nachgewiesenen prognostischen Bedeutung hat das Erreichen einer kompletten zytogenetischen Remission (CCyR) nach 12 Monaten Therapie in den Empfehlungen als optimales Remissionsziel einen besonderen Stellenwert. „Patienten, die nach dieser Zeit keine CCyR erreichen, haben im Verlauf ein knapp 40%-iges Risiko für einen Remissionsverlust, Krankheitsprogression oder Tod“, erklärte Juan Luis Steegmann (Madrid) anhand von Ergebnissen der IRIS-Studie [3].

Daten aus dem Londoner Hammersmith-Hospital unterstreichen ebenfalls die Notwendigkeit, stärker zwischen einem optimalen und einem suboptimalen Therapieansprechen zu differenzieren. Marin et al. publizierte 2008, dass Patienten mit suboptimalem Ansprechen nach 6 Monaten Imatinib-Therapie eine ähnlich ungünstige Prognose für den Therapieverlauf haben, wie Patienten mit einem Imatinib-Versagen. Dies wurde zum Beispiel für das transformationsfreie 5-Jahresüberleben (61,5% und 73,4%) gezeigt, welches in beiden Gruppen deutlich kürzer war als bei optimal ansprechenden Patienten (91,5%). Ein suboptimales Ansprechen nach 12 Monaten Imatinib-Therapie war in dieser Studie mit einem kürzeren Gesamtüberleben verbunden, wobei auch dies mit einem Therapieversagen vergleichbar war [4]. Kohortendaten des M. D. Anderson Cancer Centers zeigen ein ähnliches Bild. Hier bedeutete ein suboptimales Ansprechen zu Monat 6 zunächst eine signifikant geringere Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer CCyR (30% vs. 97%; p < 0,001). Zudem entwickelten sich das ereignisfreie und das progressionsfreie Überleben vergleichbar ungünstig wie nach einem Therapieversagen [5]. Vor diesem Hintergrund sollten die in den ELN-Leitlinien definierten Remissionsziele konsequent angestrebt werden, betonte Steegmann.

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Tab. 1: Vergleich von Patienten mit suboptimalem oder optimalem Therapieansprechen bzw. Therapieversagen nach 6 Monaten Imatinib-Behandlung [5].

Abkehr von Imatinib-Hochdosistherapie nach Imatinib-Versagen

Eine weitere Neuerung in den ELN-Leitlinien ist die Abkehr von der Imatinib-Hochdosistherapie nach dem Versagen der Standardtherapie, erklärte Alfonso Quintás-Cardama (Houston/USA). In dieser Situation sind TKI der zweiten Generation wie Dasatinib hoch wirksame Behandlungsalternativen. Wird Dasatinib im Anschluss an ein Imatinib-Versagen gegeben, beträgt das progressionsfreie Überleben nach 24 Monaten 81%, nach 36 Monaten 73% und nach 48 Monaten 66% [6]. In der bislang einzigen Head-to-head-Studie zwischen TKI zeigte Dasatinib nach einem Imatinib-Versagen gegenüber Hochdosis-Imatinib (600-800 mg täglich) Vorteile beim progressionsfreien Überleben nach 24 Monaten Therapie (86% vs. 65%, p=0,0012) [7].

Frühe Therapiemodifikation scheint vorteilhaft

Wie Quintás-Cardama ausführte, deuten Studien mit Imatinib-resistenten Patienten an, dass eine frühe Modifikation der Therapie nach einem Remissionsverlust für den Verlauf der CML vorteilhaft sein kann [8]. Wurde bereits nach dem Verlust einer MCyR auf Dasatinib umgestellt, sprachen 72% der Patienten im weiteren Verlauf komplett zytogenetisch an. Erfolgte die Umstellung später, d. h. erst nach dem Verlust von MCyR und kompletter hämatologischer Remission, erreichten lediglich 42% der Patienten eine komplette zytogenetische Remission. Auch der Anteil der Patienten, die nach 24 Monaten ereignisfrei überlebten, war bei früher Umstellung der Behandlung auf Dasatinib mit 89% vs. 29% deutlich höher.

Argumente für eine zügige Therapieumstellung nach einem Imatinib-Versagen hat auch eine multivariante Analyse auf der Basis von Kohortendaten geliefert [9]. Darin wurde die Zeitspanne von der Feststellung eines Imatinib-Versagens bis zum Beginn einer Zweitlinienbehandlung als ein unabhängiger Prädiktor für das Nicht-Erreichen einer CCyR im weiteren Verlauf identifiziert. Welche Bedeutung das Zeitfenster bis zur Therapieumstellung nach einem Imatinib-Versagen für das Erreichen einer neuen Remission hat, wird derzeit für Dasatinib in der Beobachtungsstudie FORTE (Factors impacting On Response To Dasatinib in Europe) an 141 Zentren in 12 europäischen Ländern unter den Bedingungen des klinischen Alltags untersucht [10].

Non-Adhärenz verhindert molekulare Remissionen

Eine häufig unterschätzte Hürde für ein optimales klinisches Ansprechen ist eine fehlende Adhärenz der Patienten an die medikamentöse Therapie. Dieses Problem stellt sich mit der Verfügbarkeit oraler Medikamente zunehmend auch bei onkologischen und hämato-onkologischen Indikationen, erklärte David Marin (London). So bestünde beispielsweise eine starke Assoziation zwischen der Adhärenz an die Therapie (≤ 90% oder > 90%) und der 6-Jahres-Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer molekularen Remission unter Imatinib (Abb. 1) [11]. Aus diesem Grund hält Marin es für problematisch, dass die Adhärenz der Patienten an die Therapie vom behandelnden Arzt häufig deutlich überschätzt wird. Studien, in denen das Einnahmeverhalten der Patienten mittels MEMS-System elektronisch objektiviert wurde, ergaben im Vergleich zu konventionellen Methoden (Patientenangaben, Tablettenzählen) deutlich höhere Raten für eine fehlende Adhärenz.

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Abb. 1: Unterschiede bei der Adhärenz der Patienten an eine Therapie mit Imatinib (≤ 90% oder > 90%) beeinflussen die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer molekularen Remission signifikant: MMR (p<0,001), Rückgang von BCR-ABL um 4 Logstufen (p=0,01) [11].

Ergebnisse aus der ADAGIO-Studie lassen vermuten, dass jeder dritte CML-Patient eine Erstlinientherapie mit Imatinib nicht in der verordneten Dosis einnimmt [12]. Diese Beobachtung ist aufgrund der nachgewiesenen Korrelation zwischen der Adhärenz der Patienten und dem klinischen Ansprechen von hoher Bedeutung. Für eine Optimierung der Behandlungsresultate sollten CML-Patienten demnach stärker als bisher über die Bedeutung einer optimalen Adhärenz informiert werden, sagte Marin. Unter anderem aus der HIV-Therapie ist bekannt, dass eine Vereinfachung der Therapieschemata mit einer Reduktion der Einnahmezeitpunkte zu einer nachhaltigen Verbesserung der Adhärenz beiträgt. In ähnlicher Weise könnte sich im Rahmen einer Zweitlinientherapie die Gabe von Dasatinib positiv auswirken. Mit der einmal täglichen, Mahlzeiten-unabhängigen Einnahme einer Tablette wurde bei dieser Substanz das einfachste mögliche Einnahmeschema realisiert.

Literatur:
1. Shah N et al. Four-year follow-up of patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) receiving 100mg of dasatinib once daily. Poster no. 6512. 07 June 2010, 10th Annual Meeting of the American Society for Clinical Oncology (ASCO), Chicago, USA.
2. Baccarani M, Cortes J, Pane F, Niederwieser D, Saglio G, Apperley J, Cervantes F, Deininger M, Gratwohl A, Guilhot F, Hochhaus A, Horowitz M, Hughes T, Kantarjian H, Larson R, Radich J, Simonsson B, Silver RT, Goldman J, Hehlmann R; European LeukemiaNet. Chronic myeloid leukemia: an update of concepts and management recommendations of European LeukemiaNet. J Clin Oncol. 2009 Dec 10;27(35):6041-6051
3. Quintás-Cardama A, Kantarjian H, Jones D, Shan J, Borthakur G, Thomas D, Kornblau S, O‘Brien S, Cortes J. Delayed achievement of cytogenetic and molecular response is associated with increased risk of progression among patients with chronic myeloid leukemia in early chronic phase receiving high-dose or standard-dose imatinib therapy. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6315-6321
4. Marin D, Milojkovic D, Olavarria E, Khorashad JS, de Lavallade H, Reid AG, Foroni L, Rezvani K, Bua M, Dazzi F, Pavlu J, Klammer M, Kaeda JS, Goldman JM, Apperley JF. European LeukemiaNet criteria for failure or suboptimal response reliably identify patients with CML in early chronic phase treated with imatinib whose eventual outcome is poor. Blood. 2008 Dec 1;112(12):4437-44.
5. Alvarado Y, Kantarjian H, O‘Brien S, Faderl S, Borthakur G, Burger J, Wierda W, Garcia-Manero G, Shan J, Cortes J. Significance of suboptimal response to imatinib, as defined by the European LeukemiaNet, in the long-term outcome of patients with early chronic myeloid leukemia in chronic phase. Cancer 2009 Aug 15;115(16):3709-3718
6. Shah N et al. Four-year follow-up of patients with chronic-phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) receiving 100mg of dasatinib once daily. Poster no. 6512. 07 June 2010, 10th Annual Meeting of the American Society for Clinical Oncology (ASCO), Chicago, USA.
7. Rousselot P et al. EHA Annual Meeting 2008; Poster # 0122
8. Quintás-Cardama A, Cortes JE, O‘Brien S, Ravandi F, Borthakur G, Liu D, Bleickardt E, Chen TT, Kantarjian HM. Dasatinib early intervention after cytogenetic or hematologic resistance to imatinib in patients with chronic myeloid leukemia.Cancer 2009 Jul 1;115(13):2912-2921
9. Milojkovic D, Nicholson E, Apperley JF, Holyoake TL, Shepherd P, Drummond MW, Szydlo R, Bua M, Foroni L, Reid A, Khorashad JS, de Lavallade H, Rezvani K, Paliompeis C, Goldman JM, Marin D. Early prediction of success or failure of treatment with second-generation tyrosine kinase inhibitors in patients with chronic myeloid leukemia. Haematologica. 2010 Feb;95(2):224-231
10. Steegmann JL et al. Haematologica 2010; 95(s2) Abstract #810
11. Marin D, Bazeos A, Mahon FX, Eliasson L, Milojkovic D, Bua M, Apperley JF, Szydlo R, Desai R, Kozlowski K, Paliompeis C, Latham V, Foroni L, Molimard M, Reid A, Rezvani K, de Lavallade H, Guallar C, Goldman J, Khorashad JS. Adherence is the critical factor for achieving molecular responses in patients with chronic myeloid leukemia who achieve complete cytogenetic responses on imatinib. J Clin Oncol. 2010 May 10;28(14):2381-2388
12. Noens L, van Lierde MA, De Bock R, Verhoef G, Zachée P, Berneman Z, Martiat P, Mineur P, Van Eygen K, MacDonald K, De Geest S, Albrecht T, Abraham I. Prevalence, determinants, and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood. 2009 May 28;113(22):5401-11.

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA

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