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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2018
Seite 3/3

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Zielgerichtete Therapie
 
Für die Behandlung von Patienten mit BRAF-mutiertem Melanom steht zusätzlich eine Therapie mit zielgerichteten Medikamenten zur Verfügung. Diese Kinase-Inhibitoren sind gegen die mutationsbedingt konstitutiv aktive Tyrosinkinase BRAF gerichtet. In Kombination mit einem MEK-Inhibitor können diese Medikamente zu raschen Ansprechraten im metastasierten Stadium führen. Der Einsatz der Kombination aus BRAF- und MEK-Inhibition führt sowohl zu einer Verbesserung des PFS als auch des OS bei metastasierten Melanompatienten mit einer BRAF V600-Mutation (14).
 
In der adjuvanten Behandlung von Melanom-Patienten im Stadium III konnte in der COMBI-AD-Studie mit Dabrafenib (BRAF-Inhibitor) und Trametinib (MEK-Inhibitor) ein positiver Einfluss auf das rezidivfreie Überleben und OS gezeigt werden.
 
Unter 870 eingeschlossenen Melanom-Patienten lag bei einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 2,8 Jahren das geschätzte 3-Jahres-DFS bei 58% und das OS bei 86% in der Verum im Vergleich zu 39% für das DFS und 77% für das OS in der Placebo-Gruppe. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 36% der Patienten unter Kombinations-therapie ver-glichen mit 10% in der Placebo-Gruppe registriert. Auffällig war eine hohe Zahl an Therapieabbrüchen (26%) (15). Es wird vermutet, dass Patienten in adjuvanter Situation und niedrigem Leidensdruck eine geringere Bereitschaft haben, Nebenwirkungen der zielgerichteten Therapie (hier v.a. Pyrexien, Fatigue, Übelkeit, Kopfschmerzen) zu tolerieren. Eine Zulassung für BRAF/MEK-Inhibition in adjuvanter Indikation wird noch 2018 erwartet.
 
 
Diskussion
 
• Die Berücksichtigung von Checkpoint-Inhibitoren (v.a. dem jüngst zugelassenen Nivolumab) in adjuvanter Indikation steht in der aktuellen S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des malignen Melanoms aus.
 
• Sentinellymphknoten-negative Patienten mit Hochrisiko-Melanomcharakteristika (Tumordicke > 4 mm, intermediärer Tumordicke mit Ulzeration/Stadium IIB und IIC) und entsprechend hohem Rezidivrisiko fanden in den genannten Studien zum adjuvanten Einsatz sowohl der Checkpoint-Inhibitioren als auch der zielgerichteten Therapie keine Berücksichtigung.
 
• Ein Algorithmus zum Einsatz der Checkpoint-Inhibitoren und zielgerichteten Therapie bei Vorliegen einer BRAF-Mutation steht nicht zur Verfügung. Head-to-head-Studien werden dringend benötigt.
 
• Bei der Entscheidung zum Einsatz der adjuvanten Melanom-Therapie muss das individuelle Risikoprofil unter Berücksichtigung von sowohl Tumor- als auch Patientencharakteristika (Alter, Grunderkrankungen) als auch das Nebenwirkungsrisiko und Profil der verschiedenen Medikamente einfließen.
 
• Das Risiko einer vorzeitigen, iatrogenen Resistenzinduktion durch den frühzeitigen Einsatz von zielgerichteten Therapeutika und Checkpoint-Inhibitoren ist nicht abschätzbar. Weitere Studien dazu sind von höchstem Interesse.
 

Es besteht kein Interessenkonflikt.
 
 
Maria Uretzki Dr. med. Maria Uretzki
 
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Biedersteinerstraße 29
80802 München
 
Tel.: 089/4140-3045
E-Mail: maria.uretzki@mri-tum.de










 
Christian Posch Dr. med. Christian Posch PhD
 
Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie
Klinikum rechts der Isar
Technische Universität München
Biedersteinerstraße 29
80802 München
 
Tel.: 089/4140-3045
E-Mail: christian.posch@tum.de





 
ABSTRACT
 
M. Uretzki, C. Posch. Klinik und Poliklinik für Dermatologie und Allergologie, Technische Universität München.
 

Targeted therapy and immunotherapy have revolutionized adjuvant therapy for melanoma patients. For the first time, physicians can offer effective medication for high-risk melanoma patients. The use of interferon is likely to continuously decrease in light of a more favorable side-effect profile of checkpoint-inhibition as well as superior efficacy of both, immunotherapy and targeted therapy. Careful selection of patients most likely to benefit from adjuvant care is needed and should be based on the recently updated AJCC classification as well as individual characteristics of patients. Future studies will help physicians to make evidence-based decisions on when to use targeted therapy (i.e. BRAF/MEK-inhibition) or immuno-therapy (i.e. nivolumab) in the adjuvant setting. It is yet unclear, if the adjuvant use of potent medication might increase the risk of iatrogenic resistance or is indeed helping to cure selected melanoma patients. Recent data from first clinical trials look promising and show remarkable disease-free survival of melanoma patients treated with adjuvant targeted or immunotherapy. Results have led to the approval of adjuvant nivolumab treatment for melanoma patients with lymph node involvement or metastatic disease who have undergone complete resection.
 

Keywords: Adjuvant therapy, nivolumab, side effects
 

Literatur:

(1) Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ et al. Final Version of 2009 AJCC Melanoma Staging and Classification. J Clin Oncol 2009 Dec 20;27(36): 6199-6206.
(2) Gershenwald JE, Scolyer RA, Hess KR et al. Melanoma staging: Evidence-based changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017 Nov; 67(6): 472-492.
(3) Leiter U, Stadler R, Mauch C et al. Complete lymph node dissection versus no dissection in patients with sentinel lymph node biopsy positive melanoma (DeCOG-SLT): a multicentre, randomised, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(6): 757-767.
(4) S3-Leitlinie zur Diagnostik,Therapie und Nachsorge des Melanoms. Version 3.1-Juli 2018. AWMF-Register-Nummer: 032/024OL.
(5) Henderson MA, Burmeister BH, Ainslie J et al. Adjuvant lymph-node field radiotherapy versus observation only in patients with melanoma at high risk of further lymph-node field relapse after lymphadenectomy: 6-year follow-up of a phase 3, randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16(9):1049-60.
(6) Bekisz J, Baron S, Balinsky C et al. Antiproliferative Properties of Type I and Type II Interferon. Pharmaceuticals 2010;3(4):994-1015
(7) Grob JJ, Jouary T, Dréno B et al. Adjuvant therapy with pegylated interferon alfa-2b (36 months) versus low- dose interferon alfa-2b (18 months) in melanoma patients without macrometastatic nodes: an open-label, randomised, phase 3 European Association for Dermato-Oncology (EADO) study. Eur J Cancer 2013;49(1):166-74.
(8) Sleijfer S, Bannink M, Van Gool AR et al. Side effects of interferon- alpha therapy. Pharm World Sci 2005;27(6):423-431.
(9) Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst, 2010;102(7):493-501.
(10) Eggermont AM, Chiarion-Sileni V, Grob JJ et al. Prolonged Survival in Stage III Melanoma with Ipilimumab Adjuvant Therapy. N Engl J Med 2016 Nov 10;375(19):1845-1855.
(11) Weber J, Mandala M, Del Vecchio M et al. Adjuvant Nivolumab versus Ipilimumab in Resected Stage III or IV Melanoma. The New England journal of medicine. N Engl J Med 2017 Nov 9;77(19): 1824-1835.
(12) Eggermont AMM, Blank CU, Mandala M et al. Adjuvant Pembrolizumab versus Placebo in Resected Stage III Melanoma. N Engl J Med 2018 May 10;378(19):1789-1801.
(13) Phase III Randomized Trial Comparing Physician/Patient Choice of Either High Dose Interferon or Ipilimumab to MK-3475 (Pembrolizumab) in Patients With High Risk Resected Melanoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02506153A
(14) Long GV, Stroyakovkiy D, Gogas H et al. Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma. N Engl J Med 2014 Nov 13;371:877-888.
(15) Long GV, Hauschild A, Santiami M et al. Adjuvant Dabrafenib plus Trametinib in Stage III BRAF-Mutated Melanoma. N Engl J Med 2017 Nov 9;377(19):1813-1823.

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