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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2018
Seite 2/3

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Adjuvante Strahlentherapie
 
Die adjuvante Bestrahlung mit 50-60 Gy kann die lokale Tumorkontrolle verbessern und bei Vorliegen einer der folgenden Kriterien indiziert sein:
  • 3 befallene Lymphknoten
  • Kapseldurchbruch einer Lymphknotenmetastase
  • Lymphknotenmetastase > 3 cm
  • Lymphogenes Rezidiv
Eine Lebensverlängerung konnte durch eine postoperative Strahlentherapie nicht gezeigt werden (5).
 
 
Adjuvante medikamentöse Therapie
 
Interferon
 
Als langjährig erprobte Substanz der Immuntherapie bei Risikomelanomen sowie nach Resektion lokoregionaler Metastasen steht seit seiner Erstzulassung im Jahr 2000 nach wie vor Interferon-alpha zur Verfügung. Die antitumorale Wirkung von Interferon-alpha – als Zytokin ein natürlicher Mediator des menschlichen Immunsystems – führt über indirekte wie auch direkte Mechanismen zu einem vermehrten Untergang von Melanomzellen (6):
a) verstärkte Expression von MHC-I-Molekülen auf der Oberfläche der Melanomzellen,
b) Aktivierung von Zellen mit Phagozytose-Funktion wie natürlichen Killerzellen,
c) Inhibition der Proteinsynthese
d) sowie direkte Apoptoseinduktion in Melanomzellen.
 
Das Nebenwirkungsprofil von Interferon-alpha ist breit und reicht von grippeartigen Symptomen und Nausea über hämato- und hepatotoxischen Erscheinungen bis hin zu Fatigue und depressiven Episoden. Das Ausmaß dieser Nebenwirkungen variiert dosisabhängig. Pegyliertes Interferon-alpha-2b, welches dank seiner längeren Halbwertszeit lediglich 1x pro Woche verabreicht werden muss, ist bei ähnlicher Wirksamkeit besser verträglich, aber in Deutschland nicht für die Behandlung des Melanoms zugelassen (4, 7, 8).
 
Insgesamt muss man den Einsatz von Interferon in der Adjuvanz kritisch hinterfragen, da die Nebenwirkungen mitunter schwerwiegend sein können und nur ein sehr geringer Vorteil für das OS und das progressionsfreie Überleben (PFS) zu erwarten ist. Aktuell soll Patienten im Tumorstadium IIB/IIC und IIIA-C eine adjuvante Interferon-Therapie angeboten werden. Im Stadium IIA kann Interferon-Therapie diskutiert werden (9).
 
 
Checkpoint-Inhibition
 
Vor dem Hintergrund des guten Ansprechens auf die neue Gruppe der Checkpoint-Inhibitoren bei Patienten im metastasierten Stadium wurde deren Einfluss auf das rezidivfreie Überleben in der adjuvanten Situation untersucht.
 
 
Ipilimumab
 
Ipilimumab ist ein monoklonaler Antikörper gegen das Protein CTLA-4 auf der Zelloberfläche von T-Lymphozyten. Physiologisch ist CTLA-4 ein negativer Regulator der Immunantwort (=Immun-Checkpoint). Ipilimumab bindet an CTLA-4 und kann damit die CTLA-4-mediierte Bremse einer T-Zell-vermittelten Immunantwort hemmen. Dadurch kann die körpereigene antitumorale Immunantwort verstärkt bzw. reaktiviert werden.
 
Auf Basis der Ergebnisse der EORTC 18071-Studie, die einen Vorteil für sowohl das rezidivfreie Überleben (DFS) als auch das OS nach Erhalt von Ipilimumab (10 mg/kg KG) im Vergleich zu Placebo demonstrieren konnte, erfolgte im Oktober 2015 die Zulassung als Adjuvanz in den USA. Unter Einschluss von 951 Patienten lag nach 5 Jahren das DFS bei 40,8% und das OS bei 65,4% in der Ipilimumab-Gruppe. Dem gegenüber standen 30,3% und 54,4% in der Placebo-Gruppe. Grad-3/4-Nebenwirkungen traten bei 54,1% in der Verum im Vergleich zu 26,2% in der Placebo-Gruppe auf. 5 Patienten verstarben in der Ipilimumab-Gruppe infolge immunvermittelter Nebenwirkungen (10).
 
Gemäß der aktuellen S3-Leitlinie kann – trotz fehlender Zulassung in dieser Indikation in Deutschland – Patienten im Stadium IIIA-C (AJCC 2009) eine adjuvante Ipilimumab-Therapie angeboten werden (4).
 
 
PD-1-Inhibitoren
 
Eine weitere Gruppe von Immun-Checkpoint-Inhibitoren stellen die PD-1-Antikörper dar, welche nicht nur in der Therapie des fortgeschrittenen malignen Melanoms, sondern auch bei anderen soliden Tumoren (u.a. nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom) ihre Anwendung finden. Melanom-Patienten können mit Nivolumab oder Pembrolizumab behandelt werden. Beide Substanzen verhindern durch ihre Bindung an PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein) – einem transmembranen Rezeptor, welcher auf der Oberfläche von T-Zellen exprimiert wird – die Interaktion mit seinen immunsuppressiven Liganden PD-L1 und PD-L2, welche auf der Oberfläche der Tumorzellen exprimiert werden. Dadurch wir indirekt die endogene antitumorale Immunreaktion (re)aktiviert.
 
Nivolumab

Nivolumab zeigte in einer 906 Patienten (Stadium IIIA-IV) umfassenden Studie (CkeckMate-238) im direkten Vergleich mit Ipilimumab ein längeres rezidivfreies Überleben (12-Monats-DFS: 70,5% vs. 60,8%) unter deutlich günstigerem Nebenwirkungsprofil (Grad-3/4-Nebenwirkungen 14,4% vs. 45,9%). In den USA erhielt Nivolumab im Dezember 2017 die Zulassung durch die FDA (U. S. Food and Drug Administration) in adjuvanter Indikation. Vor wenigen Wochen – Anfang August 2018 – folgte die Zulassung auch in Europa durch die EMA (European Medicines Agency) (11).
 
Pembrolizumab

In einer doppelblinden Phase-III-Studie (Keynote-054) konnte Placebo-kontrolliert ein Vorteil für den Einsatz von Pembrolizumab im vollständig resezierten Stadium III demonstriert werden. Unter Einschluss von 1.019 Patienten lag das 12-Monats-DFS bei 75,4% in der Pembrolizumab im Vergleich zu 61,0% in der Placebo-Gruppe, während Grad-3/4-Nebenwirkungen bei 14,7% im Vergleich zu 3,4% auftraten (12).
 
In einer weiteren Phase-III-Studie wird derzeit Pembrolizumab im Vergleich zur Gabe von Hochdosis-Interferon oder Ipilimumab bei Patienten im resezierten Stadium III und IV verglichen. Ergebnisse hierzu sind derzeit noch ausstehend. Eine Zulassung für Pembrolizumab in adjuvanter Indikation gibt es bislang nicht (13).
 
 

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