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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

17. November 2005 Adjuvante Chemotherapie des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms in den frühen Stadien

Karl-Matthias Deppermann, Klinik für Pneumologie, Ruppiner Kliniken GmbH, Neuruppin.

Das Lungenkarzinom ist der solide Tumor mit der höchsten Mortalität weltweit. In der Bundesrepublik rechnen wir mit zirka 38.000 Neuerkrankungen pro Jahr. Dieser Neuerkrankungsrate steht eine Zahl von zirka 33.000 Todesfällen pro Jahr gegenüber. Diese Zahlen machen die schlechte Langzeitprognose des Lungenkarzinoms deutlich. Lediglich 15% aller Patienten mit Lungenkarzinom überleben 5 Jahre. Alle Bemühungen in den letzten Jahrzehnten, das Langzeitüberleben der Patienten zu verlängern, waren erfolglos.
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Das Lungenkarzinom wird über die TNM-Formel in 4 verschiedene Stadien kodiert. Diese 4 verschiedenen Stadien unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Prognose in Bezug auf das 5-Jahresüberleben. Dabei hat die günstigste Prognose das Stadium I. Das 5-Jahresüberleben im Stadium II, III, IV ist erheblich schlechter. Im Stadium IV überlebt praktisch kein Patient einen Zeitraum von 5 Jahren.
Diese 4 verschiedenen Stadien können in 3 verschiedene Behandlungsgruppen zusammengefasst werden. Diese Behandlungsgruppen sind zum einen durch ihre Prognose, zum anderen aber auch durch die Form der Behandlung charakterisiert. Die 3 Behandlungsgruppen lauten wie folgt:
1. Frühe Stadien, Stadium I und II.
2. Lokal fortgeschrittenes Stadium, Stadium III (IIIA, IIIB).
3. Metastasierte Stadien, Stadium IV.

Als etablierte Behandlungsform können für die frühen Stadien die chirurgische Resektion, für die lokal fortgeschrittenen Stadien die Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie sowie für die metastasierten Stadien die Chemotherapie und in der Secondline/Thirdline-Therapie die biologisch wirksame Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor angesehen werden. Der Focus dieses Artikels liegt in der Behandlung der frühen Stadien.

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Die frühen Stadien werden unterteilt in Stadium IA (T1 N0 M0), IB (T2 N0 M0) sowie IIA (T1 N1 M0) und IIB (T2 N1 M0). Dabei reicht die Prognose vom günstigsten Stadium IA mit 67% 5-Jahresüberleben bis hin zur ungünstigsten Prognose im Stadium IIB bis 39% 5-Jahresüberleben. Standardtherapie in den frühen Stadien ist die chirurgische Resektion in Form einer Lobektomie, Bilobektomie, Manschettenresektion oder aber Pneumonektomie. Das Langzeitüberleben nach kompletter Resektion ist jedoch nicht zufriedenstellend, denn selbst im günstigsten Fall sterben 1/3 der Patienten innerhalb eines 5-Jahreszeitraumes.

Ein Hinweis auf die Ursache der schlechten Langzeitprognose konnte in einer Arbeit von Martini und Mitarbeiter gegeben werden. Hier wurden 598 Patienten nach kompletter Resektion im Stadium I konsequent nachbeobachtet. Bei 159 dieser 598 Patienten (27%) traten Rezidive auf. Das Muster der Rezidivmanifestation kann Auskunft darüber geben, mit welcher zusätzlichen Therapieform das Langzeitüberleben potentiell verlängert werden kann. In dieser Arbeit hatten 20% lokale Rezidive und zirka 10% der Patienten mediastinale Rezidive. 2/3 der Patienten hingegen wiesen als primäre Rezidivmanifestation Fernmetastasen auf. Daraus wird ersichtlich, dass das Langzeitüberleben dieser Patienten am ehesten durch die zusätzliche systemische Behandlung verlängert werden kann.

Mitte der 90-er Jahre erschien eine Meta-Analyse zum Stellenwert der Chemotherapie beim Lungenkarzinom. In diese Meta-Analyse wurden auch 8 Studien eingeschlossen, bei denen eine adjuvante Chemotherapie gegenüber einer Beobachtung im Anschluss an eine komplette Resektion in den frühen Stadien eingesetzt wurde. 1394 Patienten wurden in diese 8 Studien aufgenommen. Die Meta-Analyse zeigte, dass es einen Überlebensvorteil nach 5 Jahren von 5% für die Patienten gab, die im Anschluss an die komplette Resektion in den frühen Stadien eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Das statistische Ergebnis dieser Analyse lag mit einem p-Wert von 0,08 an der Grenze zur Signifikanz.

Vor dem Hintergrund dieser Meta-Analyse wurden weltweit eine Reihe von prospektiven randomisierten Vergleichsstudien initiiert. Alle diese Studien hatten den gleichen Aufbau und verglichen eine adjuvante Chemotherapie nach kompletter Resektion mit einer Kontrollgruppe. Unterschiedlich waren jedoch die Stadien, die in die einzelnen Studien aufgenommen wurden. In den letzten 2 Jahren konnten die Ergebnisse dieser prospektiven randomisierten Studien vorgestellt werden. Insgesamt verfügen wir zum jetzigen Zeitpunkt über die Ergebnisse von 5 Studien.

I. Adjuvant Lung Project Italy (ALPI)

Insgesamt 1209 Patienten mit nicht kleinzelligem Lungenkarzinom in den Stadien I bis IIIA wurden nach kompletter Resektion randomisiert in einen Arm Chemotherapie, bestehend aus Mitomycin, Vinblastin und Cisplatin (n=602) und einen Kontrollarm (n=594). Die Stadienverteilung war wie folgt:
Stadium I: 42%; Stadium II: 31%; Stadium IIIA: 27%.

Die Ergebnisse dieser ersten adjuvanten prospektiven randomisierten Vergleichsstudie waren enttäuschend. Es gab keinen signifikanten Unterschied im progressionsfreien Überleben und keinen signifikanten Unterschied im Gesamtüberleben. Sehr wohl zeigte sich ein Trend zugunsten der Patienten, die im Anschluss an die komplette Resektion eine adjuvante Chemotherapie erhalten hatten. Das progressionsfreie Überleben im Chemotherapiearm betrug 36,5 Monate, im Kontrollarm 28,9 Monate (p=0,128). Das mediane Gesamtüberleben betrug 55,2 Monate im Chemotherapiearm und 48 Monate im Kontrollarm (p=0,589). Wie zu erwarten traten im Chemotherapiearm mit 30% Grad III und 18% Grad IV Toxizitäten auf (Tabelle 1).

Es gibt jedoch einige kritikwürdige Aspekte, die bei der Beurteilung dieser ersten adjuvanten Chemotherapiestudie beachtet werden sollten. So war der Anteil der Strahlentherapie unterschiedlich auf die beiden Arme verteilt und betrug 82% im Kontrollarm und 65% im Chemotherapiearm. Damit dürfte das Outcome der Patienten im Kontrollarm verbessert worden sein. Zum anderen war das Chemotherapieregime, bestehend aus Mitomycin, Vinblastin und Cisplatin veraltet. 31% der Patienten erhielten eine modifizierte Chemotherapie. Bei 22% der Patienten wurde die Chemotherapie abgebrochen und bei 9% der Patienten konnte die Chemotherapie im Anschluss an die komplette Resektion gar nicht erst begonnen werden.


II. International Adjuvant Lung Trial (IALT)

Das international Adjuvant Lung Trial unter der Federführung von Thierry Le Chevalier wurde, wie die ALPI-Studie 1995 im Anschluss an die Ergebnisse der großen Meta-Analyse initiiert. Geplant waren 3300 Patienten in mehr als 100 Zentren aus 33 verschiedenen Ländern. Aufgenommen wurden Patienten in Stadien I bis IIIA des nicht kleinzelligen Lungenkarzinoms. Nach kompletter Resektion wurden diese Patienten randomisiert auf einen Arm Chemotherapie, bestehend aus einer Gesamtdosis von 320 mg/m2 Cisplatin, verteilt auf 4 Zyklen sowie einem beliebigen Kombinationspartner zu Cisplatin wie Etoposid, Vinorelbin, Vinblastin oder Vindesin. Die Chemotherapie musste innerhalb der ersten 60 Tage nach Operation eingeleitet werden. Nachdem die Ergebnisse des Adjuvant Lung Project Italy 2002 auf dem ASCO präsentiert wurden, war die Rekrutierung in das IALT-Trial so schleppend, dass die Studie bei 1867 Patienten abgebrochen werden musste. Bei der Auswertung dieser Studie zeigte sich überraschender Weise ein signifikanter Vorteil zugunsten der adjuvanten Chemotherapie. Das mediane Überleben im Chemotherapiearm war 50,8 Monate versus 44,4 Monate im Kontrollarm, das mediane krankheitsfreie Überleben 40,2 versus 30,5 Monate. Das 5-Jahresüberleben 44,5 versus 40,4%, das 5-Jahres krankheitsfreies Überleben 39,4 versus 34,3% (Tabelle 2).

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Die therapieassoziierte Mortalität betrug 0,8%. Das IALT Trial ist damit die erste prospektive randomisierte Studie, die zeigen konnte, dass Patienten von einer adjuvanten Chemotherapie mit akzeptabler Toxizität profitieren.


III. Cancer and Leukemia Group B (CALGB)

Die CALGB präsentierte auf der ASCO 2004 ebenfalls eine Studie zur Bewertung der adjuvanten Chemotherapie beim nicht kleinzelligen Lungenkarzinom. In diese Studien wurden nur Patienten eingeschlossen, die im Stadium IB komplett reseziert worden waren. Insgesamt 344 Patienten wurden auf einen Arm Carboplatin/Paclitaxel und einen Kontrollarm verteilt. Die Autoren berichteten über eine 38%ige Reduktion der Gesamtmortalität (20,8% versus 30,4%) und damit verbunden war ein Benefit nach 4 Jahren von 12% zugunsten der adjuvanten Chemotherapie. Darüber hinaus bestand eine 49%ige Reduktion der Lungenkrebsmortalität (19% versus 34%) und ein Benefit nach 4 Jahren von 11% ebenfalls zugunsten der adjuvanten Chemotherapie.

Es wurde besonders darauf hingewiesen, dass mit dem Chemotherapieregime, bestehend aus Carboplatin und Paclitaxel keine therapieassoziierten Todesfälle beobachtet wurden. Ein Update dieser Studie sowie die Publikation als „Full Paper“ stehen jedoch noch aus.

IV. National Cancer Institute of Canada – JBR. 10

Ebenfalls auf dem ASCO 2004 wurde die adjuvante Studie von Winton und Mitarbeitern vorgestellt. Die Studie ist inzwischen als Full Paper publiziert worden. In diese kanadische Adjuvanz-Studie wurden Patienten in den Stadien IB bis II auf einen Arm Cisplatin/Vinorelbin und einen Kontrollarm verteilt. Insgesamt konnten 482 Patienten in die Untersuchung eingeschlossen werden. Wie in der CALGB und im IALT waren auch die Ergebnisse der Kanadischen Studie signifikant besser zugunsten der adjuvanten Chemotherapie. Das mediane Überleben im Chemotherapiearm betrug 94 Monate versus 73 Monate im Kontrollarm, das 5-Jahresüberleben 69% im Chemotherapie- und 54% im Kontrollarm. Hiermit konnte der größte Unterschied zugunsten der adjuvanten Chemotherapie herausgestellt werden. In der stadienadaptierten Subgruppenanalyse zeigte sich ein signifikanter Vorteil für das Stadium II. Für das Stadium IB war der Unterschied im Überleben nicht signifikant.Die therapieassoziierte Letalität war vergleichbar mit dem IALT-Trial und betrug 0,8% (Tabelle 4).

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V. Adjuvant Navelbin International Trialis Accociation (ANITA)

Die jüngste prospektiv randomisierte Studie ist die sogenannte ANITA-Studie. Sie wurde auf dem diesjährigen ASCO präsentiert. Eingeschlossen wurden Patienten in den Stadien IB bis IIIA. 840 Patienten wurden nach kompletter Resektion in einen Chemotherapiearm bestehend aus Cisplatin und Vinorelbin über 4 Zyklen sowie einen Kontrollarm verteilt. Bedingung für die Randomisierung war eine komplette Resektion und ein Allgemeinzustand des Patienten, der es erlaubte, innerhalb von 42 Tagen nach Operation die Chemotherapie einzuleiten. Wie in den zuvor genannten Studien profitierten auch in der ANITA-Studie die Patienten, die adjuvant chemotherapiert wurden. Das mediane Überleben lag bei 65,8 Monaten in der Chemotherapiegruppe und 43,8 Monaten in der Beobachtungsgruppe. Das 5-Jahresüberleben betrug 51,2% im Chemotherapiearm und 42,6% im Kontrollarm. Alle diese Ergebnisse waren signifikant. Wie in der kanadischen Studie zeigte die stadienadaptierte Subgruppenanalyse einen signifikanten Vorteil für die Stadien II und IIIA, nicht jedoch für das Stadium IB. Die therapieassoziierte Letalität lag bei 1,7%.

FAZIT
In den letzten 3 Jahren wurden insgesamt 5 Studien publiziert, die sich mit der Frage der adjuvanten Chemotherapie nach kompletter Resektion in den frühen Stadien befasst haben. Die erste Studie zeigte einen positiven Trend zugunsten der Chemotherapie, aber kein signifikantes Ergebnis. Hier gilt anzumerken, dass es in dieser Studie methodische Mängel gab, die möglicherweise die Ursache für den fehlenden Nachweis der statistischen Signifikanz gewesen waren. Die nach dieser ersten Studie publizierten 4 weiteren adjuvanten Chemotherapiestudien zeigten allesamt einen deutlichen signifikanten Vorteil zugunsten der Chemotherapie nach kompletter Resektion in den frühen Stadien, verglichen mit den Patienten, die im Anschluss an die komplette Resektion lediglich nachbeobachtet wurden. Dabei ist die Datenlage für das Stadium II am eindeutigsten, im Stadium IB fanden sich uneinheitliche Ergebnisse.
Die Toxizität war akzeptabel, die therapieassoziierte Letalität betrug zirka 1%. Aufgrund dieser klinischen Daten, die validiert und reproduziert werden konnten, wird die adjuvante Chemotherapie im Anschluss an eine komplette Resektion in den frühen Stadien zum neuen Standard werden und in die entsprechenden Guidelines und Empfehlungen übernommen werden.

Zukünftige Studien werden sich mit einer Verbesserung der Chemotherapie hinsichtlich Dosis, Sequenz und Toxizität befassen und zum anderen die Rolle der neuen, biologisch wirksamen Substanzen überprüfen.

Quelle: Literatur

1. Arriagada MD, Bergman, MD, Dunant A et al.; Cisplatin-Based-Adjuvant Chemotherapy in Patients with Completely Resected Non-Small-Cell-Lung Cancer, N Engl J Med 2004; 60; 305-351
2. Bria E, Gralla RJ, Raftopoulos H et al.; Does adjuvant chemotherapy improve survival in non small cell lung cancer (NSCLC)? A pooled-analysis of 6494 patients in 12 studiens, examininging survival and magnitude of benefit, ASCO 2005
3. Douillard J-Y, Rosell R, Delena M et al. ; ANITA: Phase III adjuvant vinorelbine (N) and cisplatin (P) versus observation (OBS) in completely resected (stage I-III) non-small-cell lung cancer (NSCLC) patients (pts) : Final results after 70-month median follow-up. On behalf of the Adjuvants Navelbine Internation Trialist Association, ASCO 2005
4. Keller MS, Adak, S, Wagner H et al.; A Randomized Trial of postoperative Adjuvant Therapy in Patients with Completely Resected Stage II or III a Non-small-cell Lung Cancer, N Engl J Med 2000;343; 1217-1222, Abstract
5. Keller MS, Adak, S, Wagner H et al.; A Randomized Trial of postoperative Adjuvant Therapy in Patients with Completely Resected Stage II or III a Non-small-cell Lung Cancer, N Engl J Med 2000;343; 1217-1222, Abstract
6. Pisters KMW, Le Chevalier T.; Adjuvant Chemotherapy in Completely Resected Non-Small-Cell- Lung Cancer, JCO 2005; 23; 3270-3278
7. Ronald H, Blum MD.; Adjuvant Chemotherapie for Lung Cancer – A New Standard of Care, N Engl J Med 2004;350;404-405
8. Scagliotti GV, Fossati R, Torri V et al.; Randomized Study of Adjuvant Chemotherapy for Completely Resected Stage I, II, of III A Non-Small-Cell Lung Cancer, Journal of the National Cancer Institute 2003, 95, 1453-1461
9. Stewart LA, Pignon JP, Roussy G.; Chemotherapy in non-small cell lung cancer : a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials, BMJ 1995; 311; 899-909
10. Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA et al.; Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapie with paclitaxel and Carboplatin following resection in Stage I B non-small cell lung cancer (NSCLC): Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633; ASCO 2004
11. Waller D, Peake MD, Stephens RJ et al.; Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial, European Jounal of Cardio-thoracic Surgery, 26,173-182
12. Winton TL, Livingston R, Johnson D et al.; A prospective randomised trial of adjuvant vinorelbine (VIN) and cisplatin (CIS) in completely resected stage 1 B and II non small cell lung cancer (NSCLC) Intergroup JBR.10, N Engl J Med. 2005 Jun 23;352(25):2589-97.


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