Sonntag, 1. November 2020
Navigation öffnen
Anzeige:
Myelofibrose
Myelofibrose
 

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

06. August 2002 Adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms

Dr. med. Peter Reichardt, Dr. med. Peter C. Thuss-Patience, Charité, Campus Virchow-Klinikum, Humboldt-Universität Berlin

Das Langzeitüberleben von Patienten mit ausschließlich chirurgisch behandeltem Magenkarzinom ist oft nicht zufriedenstellend. Dadurch kommt der Entwicklung von adjuvanten Therapieverfahren eine große Bedeutung zu. Eine adjuvante Chemotherapie ist derzeit in Europa kein Standard. Metaanalysen sowie neuere Arbeiten zur adjuvanten Therapie haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, die durch weitere Studien überprüft werden müssen. Auch neoadjuvante Chemotherapiekonzepte zeigen ermutigende Resultate und werden in Studien untersucht.
Anzeige:
Avastin MammaCA BC
Avastin MammaCA BC
 
Die Heilungschancen des Magenkarzinoms nach alleiniger Operation sind vor allem in den lokal fortgeschrittenen Stadien II und III nach wie vor unbefriedigend. Hinsichtlich der erheblichen Unterschiede der 5-Jahres-Überlebensraten in Deutschland, Japan und den USA wird neben epidemiologischen und ethnischen Ursachen der Einfluss radikalerer chirurgischer Therapiemaßnahmen mit adäquater Lymphadenektomie diskutiert. (Abb. 1). 0
Eine D2-Lymphknotenresektion, ursprünglich von japanischen Chirurgen entwickelt, ist in vielen europäischen Krankenhäusern Standard geworden. Eine retrospektive Analyse lässt einen Überlebensvorteil nach einer D2-Resektion vermuten (Siewert at. al., 1993).
In zwei chirurgischen Studien wurden insgesamt 989 Patienten nach erhaltener R0 Resektion zwischen einer D1- und einer D2-Lymphknotendissektion randomisiert. Beide Studien konnten jedoch keinen signifikanten Überlebensvorteil der D2-Resektion nach 5 Jahren Nachbeobachtung feststellen.
In der holländischen Arbeit (Bonenkamp et. al., 1999) betrug bei 589 Patienten das 5-Jahres-Überleben in der D1-resezierten Patientengruppe 45% versus 47% nach D2-Resektion. Die Studie des Medical Research Councils zeigte bei 400 Patienten ein 5-Jahres-Überleben von 35% versus 33% (D1- vs D2-Resektion) (Cuschieri et. al., 1999). In beiden Arbeiten war die Morbidität bei den D2-resezierten Patienten erhöht.
Es gibt verschiedene Erklärungen für dieses unerwartete Studienergebnis, unter anderem ungenügende Erfahrung und Expertise einiger chirurgischer Zentren mit der D2-Resektion. Weitere Studien zu dieser Frage werden durch speziell ausgebildete Chirurgen durchgeführt.

Metaanalysen: Hinweis auf verlängertes Überleben
„Eine postoperative Chemotherapie kann nicht als Standard für eine adjuvante Behandlung des Magenkarzinoms angesehen werden“. Dies war noch das Ergebnis einer Metaanalyse von 1993, bei der elf Studien mit insgesamt 2.096 Patienten untersucht wurden, die alle postoperativ eine adjuvante Chemotherapie mit alleiniger Chirurgie verglichen (Hermans et. al. 1993).
Diese Metaanalyse wurde 1994 um die Daten weiterer Studien ergänzt. Es resultierte eine signifikante Verlängerung des Überlebens in der chemotherapeutisch behandelten Patientengruppe mit einer Odds-Ratio (OR) von 0,82 (95% Konfidenzintervall: 0,68 bis 0,97) (Hermans and Bonenkamp, 1994).
Eine neuere Metaanalyse (Earle and Maroun, 1999) untersuchte 13 randomisierte, kontrollierte Studien, die einen alleinigen Chirurgiearm mit einem Arm postoperativer Chemotherapie verglichen. Die Odds-Ratio für Tod war in der chemotherapeutisch behandelten Patientengruppe 0,80 (95% Konfidenzintervall: 0,66 bis 0,97). Eine Subgruppenanalyse zeigte, dass dieser Effekt besonders bei Patienten mit Lymphknoten-positiver Erkrankung zum Tragen kam.
Die größte Metaanalyse (Mari et. al., 2000) schließt 3.658 Patienten ein. Es wurden 21 vergleichende Studien zwischen einer adjuvanten postoperativen Chemotherapie und alleiniger Chirurgie untersucht. Durch die adjuvante Chemotherapie konnte das Mortalitätsrisiko um 18% reduziert werden (Hazard-Ratio 0,82, 95% Konfidenzindervall: 0,75 bis 0,89, p < 0,001). (Abb. 2) 1

Randomisierte Studien
Seit dieser Metaanalyse sind weitere große randomisierte Studien veröffentlicht worden.
Cirera (et al., 1999) randomisierte 156 Patienten nach erfolgter Gastrektomie im Stadium III zwischen Arm A (keine weitere Behandlung) und Arm B (adjuvante Chemotherapie mit Mitomycin C einmalig 20 mg/m2/d1 und Tegafur per os 400 mg 2x täglich ab Tag 30 für 2 Monate). Nach einem Follow-up von 37 Monaten zeigte sich eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im adjuvant therapierten Arm (74 Monate vs 29 Monate, p = 0,04). Die Hazard-Ratio für Tod betrug im Therapiearm im Vergleich zum Kontrollarm 0,60 (95% Konfidenzintervall: 0,39-0,93).
Alle in diese Studie eingeschlossenen Patienten hatten ein Stadium III ihrer Erkrankung. Dies schließt Lymphknoten-negative Patienten mit ein (T4, N0, M0). Alle Patienten erhielten eine R0-Resektion mit ausgedehnter Lymphadenektomie. Die ausgedehnte Chirurgie kann das gute 5-Jahres-Überleben (36% im Kontrollarm und 56% im adjuvanten Chemotherapiearm) mit erklären.
Die Arbeitsgruppe von Neri (et al., 2001) randomisierte 137 Patienten mit Lymphknoten-positiver Er-krankung zwischen alleiniger Chirurgie und Chirurgie gefolgt von adjuvanter Chemotherapie mit Epirubicin 75 mg/m2/d1, Leucovorin 200 mg/m2 und 5-FU 450 mg/m2/d1-3, wiederholt alle 3 Wochen, für insgesamt 7 Monate. Bei einem medianen Follow-up von 5 Jahren war das Gesamtüberleben in der chemotherapeutisch behandelten Gruppe mit 31 Monaten signifikant länger als in der Gruppe der alleinigen Chirurgie (18 Monate, p < 0,01). Die Hazard-Ratio im Kontrollarm für Tod betrug 1,96 im Vergleich zum Chemotherapiearm.
Alle eingeschlossenen Patienten dieser Studie waren Lymphknoten-positiv. Dies kann jedoch vom Stadium IB (T1, N1, M0) bis zum Stadium IV (T4, N1, M0) reichen. Die verschiedenen Stadien waren in beiden Armen gleich verteilt. Nur 10% im Kontrollarm und 9% im Chemotherapiearm erhielten eine ausgedehnte Lymphknotenresektion. In einer Multivariatanalyse zeigte sich jedoch die Art der Chirurgie nicht als signifikanter prognostischer Faktor für das Überleben. Das unterschiedliche Patientenkollektiv und die unterschiedliche Ausdehnung der Chirurgie machen einen Vergleich dieser beiden Studien schwierig (Abb. 3). 2

Adjuvante Radio/Chemotherapie in USA Standard
In der Intergroup Studie 116, von Macdonald bei der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie im Jahre 2000 erstmals vorgestellt und 2001 im NEJM veröffentlicht, wurden 556 Patienten im Stadium IB bis IV, M0 zwischen alleiniger Chirurgie und adjuvanter Radio-/Chemotherapie randomisiert.
Die adjuvante Therapie bestand aus 5-FU 425 mg/m2 plus Leucovorin 20 mg/m2/d1-5 als 1. Zyklus, gefolgt von einer Bestrahlung mit 45 Gy (1,8 Gy pro Tag) 5 Tage pro Woche für 5 Wochen mit 5-FU 400 mg/m2 und Leucovorin 20 mg/ m2/d1-3 parallel zur Bestrahlung und an den letzten 3 Tagen der Bestrahlung. Anschließend wurden erneut 2 Zyklen Chemotherapie mit 5-FU 425 mg/m2 und Leucovorin 20 mg/ m2/d1-5 im Abstand von 4 Wochen durchgeführt.
Es zeigte sich eine signifikante Verlängerung des krankheitsfreien Überlebens nach 3 Jahren (32% vs 49%), des 3-Jahre Gesamtüberlebens (41% vs 50%) und des medianen Überlebens nach einem Follow-up von 5 Jahren (27 Monate vs 36 Monate, p = 0,05) zu Gunsten des adjuvanten Therapiearmes. Die Hazard-Ratio für Tod betrug 1,35 im Kontrollarm verglichen mit dem Chemotherapiearm (p = 0,005). Aufgrund dieser Ergebnisse wurde eine adjuvante Radio/Chemotherapie zum Standard für die USA erhoben (Kelsen, 2000) (Abb. 4). 3
Die Arbeit von Mcdonald gab jedoch Anlass zu erheblichen Diskussionen. Das Gesamtüberleben der Patienten im Chirurgiekontrollarm nach 3 Jahren ist mit 41% relativ schlecht.
Eine Untersuchung des American College of Surgery zeigte an 3.044 Patienten ein 3-Jahres-Überleben von 42%; jedoch gibt Siewert (1998)
bei 1.182 Patienten ein 3-Jahres Überleben von über 52% an. In
den chirurgischen Studien von Bonenkamp (1999) und Cuscheri (1999) betrug das 3-Jahres-Überleben bei der D1-resezierten Patientengruppe 56% bzw. 50%. Auch
in der Arbeit von Cirera (1999) lebten nach 5 Jahren noch 36% der Patienten, die mit alleiniger Chirurgie behandelt wurden.

Unterschiedliche Chirurgiekonzepte
Ursache für das schlechte Überleben in amerikanischen Arbeiten kann in einer weniger radikal durchgeführten Chirurgie liegen. Wie oben beschrieben ist der Stellenwert der D2-Lymphknotenresektion im Vergleich zu einer D1-Resektion umstritten (Bonenkamp, 1999; Cuschieri, 1999). Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass im Stadium II und IIIA eine D2-Resektion einer D1-Resektion überlegen ist (Siewert et al, 1998, Sendler et al., 2000). In der Intergroup-Studie von Macdonald erhielten nur 10% der Patienten eine D2-Resektion, 36% eine D1-Resektion und 54% der Patienten sogar weniger als eine D1-Resektion der Lymphknoten.
Die geringe Radikalität der Chirurgie erklärt den hohen Prozentsatz an Lokalrezidiven im Therapiearm mit alleiniger Chirurgie (29%). In der Intergroup-Studie zeigte der Radio-/ Chemotherapiearm eine reduzierte Rate an lokalen Rezidiven im Vergleich zum Kontrollarm (19% vs 29%) und eine höhere Rate an Fernmetastasen (35% vs 18%).
Es ist unklar ob der positive Ausgang der Intergroup-Studie allein auf dem günstigen Einfluss einer lokalen Strahlentherapie bei suboptimaler Chirurgie beruht und ob der Vorteil einer Radio-/Chemotherapie fortbestehen würde, wenn alle Patienten mindestens eine D1-Resektion erhalten hätten. Es wurde spekuliert, dass für europäische Patienten, die zumeist eine D2-Resektion erhalten, eine Radio-/Chemotherapie nach Macdonald nur einen zweifelhaften Nutzen haben würde und daher nicht als Standard angesehen werden kann (Schwarz, 2001).
Die Hypothese, dass bei D2-resezierten Patienten eine adjuvante Chemotherapie keinen Vorteil bringt, wird durch eine Studie von Di Bartolomeo gestützt. Di Bartolomeo (ASCO 2000) randomisierte 274 Patienten, die alle Lymphknoten-positiv waren und einen T3- bis T4-Tumor hatten, zwischen einem alleinigen Chirurgiearm und einem Arm mit adjuvanter Chemotherapie. Alle Patienten erhielten eine D2-Resektion.
Die adjuvante Chemotherapie bestand aus 2 Zyklen EAP und 2 Zyklen nach dem Machover Schema (5-FU/Folinsäure). Bei einem Follow-up von 66 Monaten konnte kein signifikanter Vorteil für den Chemotherapiearm gezeigt werden (5-Jahres-Gesamtüberleben 52% im Chemotherapiearm, 48% im Kontrollarm, p = 0,072). Es zeigte sich jedoch ein Trend zum Überlebensvorteil bei einer Patientenuntergruppe mit ausgeprägtem Lymphknotenbefall (N > 6, Chirurgie 22% 5-Jahres-Überleben, Chirurgie + adjuvante Chemotherapie 42% 5-Jahres-Überleben).
Auch das Konzept einer intraperitonealen postoperativen Chemotherapie zeigt interessante Ergebnisse. Yu (et. al., 2001) randomisierte 248 Patienten ohne Fernmetastasen zwischen alleiniger Chirurgie und früher postoperativer intraperitonealer Chemotherapie mit Mitomycin C 10 mg/m2/d1 und 5-FU 700 mg/m2/d2-5. Bei einem medianen Follow-up von 36 Monaten zeigte sich ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben für den chemotherapeutisch behandelten Arm von 54% versus 38% (p = 0,027).

Was ist Standard?
Seit dem Ergebnis der Metaanalyse 1993 (Hermans et. al., 1993), die konstatierte, dass es keinen Stellenwert für eine postoperative adjuvante Chemotherapie beim Magenkarzinom gibt, hat sich die Datenlage stark verändert.
Drei große Metaanalysen ergaben einen Überlebensvorteil für Patienten, die mit einer adjuvanten Chemotherapie behandelt wurden. Verschiedene neuere randomisierte Phase-III-Studien zeigten ebenfalls einen Vorteil für eine adjuvante Chemotherapie bzw. Radio-/Chemotherapie. Patienten mit befallenen Lymphknoten und Patienten im Stadium III, mit oder ohne befallene Lymphknoten scheinen besonders von einer Chemotherapie zu profitieren.

Toxizitäten der adjuvanten Therapien
Adjuvante Therapien können jedoch auch signifikante Toxizitäten verursachen. In der Arbeit von Neri (2001) zeigten 12% der Patienten eine Grad 3/4 Mukositits und 8,7% eine Grad 3/4 Diarrhoe. In der Arbeit von Macdonald (2001) zeigte sich bei 54% der Patienten eine Grad 3/4 Hämatotoxizität und bei 33% eine Grad 3/4 gastrointestinale Toxizität. Es gab 3 toxizitätsbedingte Todesfälle. Bei 34% der Patienten musste das Strahlenfeld vom Kontrollkomitee geändert werden. Es wird geschätzt, dass durch diese Revision des Strahlenfeldes schwerwiegende, möglicherweise lebensbedrohliche Nebenwirkungen bei bis zu 10% der Fälle verhindert werden konnten.
Aufgrund der aufgetretenen Toxizitäten und des nicht bewiesenen Überlebensvorteils insbesondere für adäquat, mindestens D1-resezierte Patienten sollte eine adjuvante Therapie außerhalb von Studien nicht routinemässig durchgeführt werden.
Weitere Therapieansätze wie neoadjuvante Chemotherapie, intraperitoneale Chemotherapie oder eine Behandlung mit Zytostatika der neueren Generation wie Docetaxel und Irinotecan, werden derzeit untersucht.

Neoadjuvante Konzepte werden untersucht
In England wird im sogenannten MAGIC-Trial eine neoadjuvante Therapie mit Cis/5-FU und nachfolgender Chirurgie mit alleiniger Chirurgie verglichen. Die EORTC führt ebenfalls eine Studie mit neoadjuvantem Cisplatin und 5-FU versus alleiniger Chirurgie durch. Die schweizerische Arbeitsgruppe für klinische Krebsforschung (SAKK) randomisiert Patienten in eine neoadjuvante oder adjuvante Therapie mit Docetaxel, Cisplatin und 5-FU im Vergleich zu alleiniger Chirurgie (Abb. 5). 3

Fazit
Neuere Arbeiten zur adjuvanten Therapie beim Magenkarzinom haben vielversprechende Ergebnisse gezeigt, die durch weiteren Einschluss von Patienten in Studien überprüft werden müssen.
Im Mittelpunkt des Studieninteresses steht die kombinierte Radiochemotherapie unter Verwendung moderner kombinierter Chemotherapien. Das Ausmaß an chirurgischer Radikalität ist dabei als möglicher Einflussfaktor zu berücksichtigen. 4

Anzeige:
Xospata
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Adjuvante Chemotherapie des Magenkarzinoms"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


EHA25 virtuell
  • Real-life-Daten zur CAR-T-Zell-Therapie bei r/r DLBCL und BCP-ALL zeigen hohe Ansprechraten – neuer Prädiktor für Ansprechen identifiziert
  • CAR-T-Zell-Therapie bei Patienten mit r/r DLBCL: TMTV als Prädiktor für frühen Progress
  • Sichelzellerkrankung: Verbesserung der Lebensqualität ist wichtigstes Therapieziel aus Sicht der Patienten – neue Behandlungsoptionen erwünscht
  • PV: Ruxolitinib senkt Hämatokrit und erhöht Phlebotomie-Unabhängigkeit im Real-world-Setting
  • Neuer BCR-ABL-Inhibitor Asciminib bei bisher unzureichend therapierten CML-Patienten in Phase-I-Studie wirksam
  • FLT3-mutierte AML: Midostaurin in Kombination mit Chemotherapie für jüngere und ältere Patienten vergleichbar sicher
  • Real-world-Daten zeigen: Eltrombopag auch bei sekundärer ITP wirksam
  • CML: Hohe Rate an tiefem molekularen Ansprechen nach 24-monatiger Therapie mit Nilotinib in der Zweitlinie
  • Systemische Mastozytose: neuer Prädiktor für das OS entdeckt
  • MF: Real-world-Daten bestätigen relevante Reduktion des Mortalitätsrisikos unter dem Einfluss von Ruxolitinib