Montag, 26. Oktober 2020
Navigation öffnen

JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. Oktober 2005 Adjunktive systemische Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinoms der Harnblase

Harnblasenkarzinom CME-zertifizierte Fortbildung

Jan Lehmann und Michael Stöckle, Klinik für Urologie und Kinderurologie, Universitiät des Saarlandes, Homburg/Saar.

Über die Wirksamkeit systemischer Chemotherapeutika zur Behandlung des Urothelkarzinoms wird seit über 30 Jahren berichtet. Mit der Kombination von Einzelsubstanzen wurde ab Mitte der 1980er Jahre eine potentielle Heilbarkeit auch fortgeschrittener Erkrankungsstadien postuliert. Diese Übersicht berichtet über die Ergebnisse der systemischen adjunktiven Chemotherapie im Zusammenhang mit einer radikalen Zystektomie bzw. Strahlentherapie des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms.
Einführung zur systemischen Chemotherapie des Urothelkarzinoms

Im Jahre 1985 berichteten Cora Sternberg und Mitarbeiter aus dem Memorial Sloane Kettering Cancer Center in New York erstmals über Ergebnisse der MVAC-Polychemotherapie (Methotrexat, Vinblastin, Adriamycin und Cisplatin) zur Behandlung des metastasierten Urothelkarzinoms [1]. Die Gesamtansprechrate in dieser Untersuchung lag bei über 70% (17/24), die Rate kompletter Remissionen sogar bei 50%. Damit wurde ähnlich wie beim Hodentumor die Hoffnung auf eine Heilbarkeit des metastasierten Urothelkarzinoms geweckt, unabhängig vom Tumorstadium und Metastasenlokalisation. Allerdings konnten entsprechende Behandlungserfolge mit der Kombinationstherapie nur durch entsprechend hohe Raten an Nebenwirkungen erkauft werden, die sich in der genannten Studie auf vier therapiebedingte Sepsisfällen und einen Todesfall zuspitzten. Eine therapiebedingte Todesrate von bis zu 4% unter der MVAC-Kombinationstherapie wurde im Verlauf weiterer Studien bestätigt [2,3].

In der Folgezeit wurde durch nordamerikanische Phase-3-Studien MVAC zum einen mit der Cisplatin-Monotherapie [4] und zum anderen mit der CISCA-Kombination (Cisplatin, Cyclophosphamid und Adriamycin) [5] verglichen. Gemessen an den Remissionsraten (MVAC 65% versus CISCA 46% in der monozentrischen Studie und MVAC 39% versus Cisplatin 12% in einer nordamerikanischen „Intergroup“-Studie) sowie Überlebensraten (medianes Überleben MVAC 48,3 Wochen versus CISCA 36,1 Wochen und MVAC 12,5 Monate versus Cisplatin 8,2 Monate) erwies sich MVAC in beiden Studien als die jeweils überlegene Kombination, wenngleich die positiven Ergebnisse der ersten Studie aus New York niemals wieder erreicht werden konnten. Nichtsdestotrotz trug MVAC für über ein Jahrzehnt das Prädikat „Gold-Standard“ in der systemischen Chemotherapie des Urothelkarzinoms.

Die nach den ersten Erfahrungen hochgesteckten Erwartungen an MVAC hinsichtlich einer Heilbarkeit metastasierter Tumorstadien konnte bei längerfristiger Nachbeobachtung allerdings nicht erfüllt werden. Im Langzeitverlauf der Intergroup-Studie „Cisplatin vs. MVAC“ wurde für den MVAC Therapiearm eine Überlebensrate von nur 3,7% nach 6 Jahren Beobachtungszeit berichtet [6].

MVAC oder die in Deutschland populärere Kombination MVEC, bei der das kardiotoxische Anthrazyklin Adriamycin durch Epirubicin ersetzt wird, wurde in der Folgezeit relativ breit in verschiedenene Indikationen – so auch in der perioperativen Behandlung von muskelinvasiven, lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinomen – eingesetzt. Dabei kam in der Regel die radikale Zystektomie als definitive Therapie zur Anwendung und nur in einigen Studien [7-9] wurde eine lokale Strahlentherapie mit kurativer Intention statt der Operation durchgeführt.

Adjunktive (adjuvante bzw. neo-adjuvante) systemische Chemotherapie bei muskelinvasivem bzw. lokal fortgeschrittenem Urothelkarzinom der Harnblase

Neben der Therapie des metastasierten inoperablen Urothelkarzinoms wurde die systemische Chemotherapie bald als adjunktive Therapie vor (neo-adjuvant) bzw. nach (adjuvant) definitiver Therapie mittels radikaler Zystektomie oder Strahlentherapie eingesetzt. Die radikale Zystektomie gilt dabei nachwievor als Standard in der definitiven Therapie des muskelinvasiven Harnblasentumors. Die 5-Jahres-Überlebensraten nach radikaler Zystektomie beim Harnblasenwand-überschreitenden Tumor entsprechend den Tumorstadien pT3a, pT3b, pT4a liegen für Patienten ohne Lymphknotenbefall zwischen 50% und 70%. Bei Befall nur eines regionalen Lymphknotens sinkt die 5-Jahres progressionsfreie Überlebensrate auf 30% und weniger. Sind mehrere Lymphknoten befallen, so steigt die Wahrscheinlichkeit eines weiteren Tumorprogresses bis auf 90% an. In der Regel tritt eine Tumorprogression in über 80% der Fälle systemisch auf, so dass seit Mitte der 80er Jahre im Rahmen kontrollierter Studien der Effekt einer perioperativen systemischen Chemotherapie untersucht wurde.

Ergebnisse der neo-adjuvanten Chemotherapie
Seit den 80er Jahren überwog in kontrollierten Studien zunächst der neo-adjuvante Behandlungsansatz gegenüber der adjuvanten Therapie [7-15]. Dabei wurden folgende Argumente für eine präoperative, neo-adjuvante systemische Chemotherapie genannt:
- sofortige Behandlung okkulter Fernmetastasen
- bessere Verträglichkeit einer systemischen Chemotherapie vor der Operation
- reduziertes Tumorvolumen bei der Operation durch Vorbehandlung

Während in den meisten Studien zur neo-adjuvanten Chemotherapie zwar eine Tendenz zur Überlebensverbesserung mit neo-adjuvanter chemotherapeutischer Vorbehandlung bestand, waren diese Unterschiede zu den Kontrollgruppen in der Regel nur in Ausnahmen [12] bzw. in Subgruppenanalysen [11] statistisch signifikant.

Als Ursache für diese statistisch nicht signifikanten Überlebensunterschiede kann in diesen Studien zum einen ein hoher Patientenanteil mit günstigen Tumorstadien (?pT2pN0) angenommen werden, deren Prognose nicht wesentlich durch eine perioperative Chemotherapie verbessert werden kann. Außerdem muss aus den Erfahrungen beim metastasierten Urothelkarzinom ein relevanter Prozentsatz von Patienten ohne Ansprechen auf die neo-adjuvante Chemotherapie vermutet werden. Bei diesen Patienten verzögert sich die definitive Therapie in Form der radikalen Zystektomie [7,9-11,13,14] bzw. Strahlentherapie [7-9]. In einer solchen Situation ist davon auszugehen, dass sich die Prognose der „Non-Responder“ verschlechtert, wie in einer retrospektiven Beobachtung von Patienten, die sich erst nach 12 Wochen oder später nach Diagnosestellung eines muskelinvasiven Blasenkarzinoms radikal operieren ließen [16]. Ein eventuell günstiger Einfluss auf das Überleben bei den Patienten mit Ansprechen auf die neo-adjuvante Chemotherapie würde somit durch die Patienten ohne Ansprechen reduziert und vielleicht sogar neutralisiert werden. Aus diesen Gründen müsste der zu erwartende Prognoseunterschied bei neo-adjuvanten Studien immer geringer ausfallen als bei vergleichbaren adjuvanten Studien, in denen es nicht zu einer Operationsverzögerung kommt.


Metaanalyse der neo-adjuvanten Studien

In einer Metaanalyse zur neo-adjuvanten Kombinationschemotherapie des muskelinvasiven Harnblasenkarzinoms basierend auf den individuellen Daten von 2116 Patienten aus mehreren randomisiert kontrollierten Studien [7,9,11,13,14] konnte eine signifikant bessere 5-Jahres Überlebensrate von 50% für die neo-adjuvant vorbehandelte Gruppe gegenüber 45% für die Patienten mit alleiniger Zystektomie bzw. Strahlentherapie gezeigt werden [17]. Für eine Monotherapie mit Cisplatin konnte dieser Überlebensvorteil bei 376 Patienten [8,10] allerdings nicht bestätigt werden.

Für die Zukunft lässt sich vermuten, dass mit der Ankunft wirksamerer Medikamente bzw. Kombinationstherapien oder auch Entwicklung molekularbiologischer Strategien zur Bestimmung der Chemosensibilität des Tumors vor Einleitung einer neo-adjuvanten Therapie [18] der klinische Effekt der neo-adjuvanten Chemotherapie verbessert werden kann, so dass dann auch Studien mit geringerer Fallzahl signifikante Überlebensunterschiede nachweisen könnten.

Ergebnisse der adjuvanten Chemotherapie

Die Vorteile der adjuvanten Chemotherapie liegen in einer
- primären Durchführung der definitiven Therapie vorzugsweise als radikale Zystektomie ohne Verzögerung der Primärtumorentfernung.
- geringeren potentiellen Tumorlast in Form okkulter Metastasen.
- exakteren Patientenselektion anhand des primären histopathologischen Tumorstadiums, und Ausschluss von Patienten mit günstigem Tumorstadium (?pT2pN0), deren gute Prognose durch eine adjunktive Therapie kaum verbessert werden kann; entsprechend wird ein chemotherapeutischer Effekt anhand von Patienten mit entsprechend ungünstiger Prognose im Rahmen von Studien somit auch mit geringer Fallzahl eher registrierbar.
Ein Nachteile der adjuvanten Therapie gegenüber dem neo-adjuvanten Ansatz findet sich möglicherweise in einer postoperativ schlechteren Toleranz der systemischen Chemotherapie, wofür in der bisherigen Literatur allerdings kein eindeutiger Anhalt besteht.

Neben einer ersten retrospektiven Beobachtungsstudie von Logothetis und Mitarbeitern zur adjuvanten Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms [19] konnten drei randomisierte Studien im Vergleich zur Kontrollgruppe einen signifikanten Vorteil der adjuvanten Kombinationstherapie im Bezug auf die progressfreie Überlebenszeit zeigen [20-22].In der ersten Studie von Skinner wurden 47 Patienten mit alleiniger Zystektomie mit 44 Patienten verglichen, die zusätzlich eine adjuvante Kombinationstherapie bestehend aus Cisplatin, Adriamycin und Cyclophosphamid erhielten [20]. Für die Patienten mit adjuvanter Kombinationschemotherapie konnte eine signifikant bessere tumorfreie Überlebensrate (51% versus 34% nach 5 Jahren, p<0,011) und eine nicht signifikant erhöhte Gesamtüberlebensrate (44% vs. 39%, n.s.) gezeigt werden.
In ähnlicher Weise wurden zystektomierte Patienten mit oder ohne adjuvante Chemotherapie mit drei Zyklen adjuvanter MVAC- oder MVEC-Kombinationstherapie im Rahmen einer randomisierten kontrollierten Studie von Stöckle und Mitarbeitern verglichen [21]. Die Studienhypothese sah eine 35%ige Verbesserung der progressionsfreien Überlebenszeit von 20 auf 55% bei Randomisierung von insgesamt 100 Patienten vor. Die Studie wurde aufgrund ethischer Bedenken nach Einschluss von nur 49 Patienten bei einem bereits deutlichen progressionsfreien Überlebensvorteil für die adjuvant behandelte Gruppe abgebrochen. Dabei erreichten 26 Patienten, die in den adjuvanten Behandlungsarm randomisiert worden waren, eine tumorfreie 3-Jahres-Überlebensrate von 63% gegenüber 13% bei 23 Patienten, die nur eine radikale Zystektomie erhielten.
Dieses Ergebnis wurde wesentlich von Patienten mit einem Lymphknoten-positiven Tumorstadium beeinflusst. Allein 12 von 13 Patienten mit lokoregionärem Lymphknotenbefall zum Zeitpunkt der Zystektomie, die keine adjuvante Chemotherapie erhielten, hatten einen Progress entwickelt, während 8 von 11 Patienten mit Lymphknoten-positivem Tumorstadium und adjuvanter Chemotherapiebehandlung ohne Progressnachweis waren.

Eine spätere vergleichende Studie von 166 Patienten aus Mainz und Wuppertal zeigte ein deutlich überlegenes tumorfreies Überleben für 80 adjuvant behandelte Patienten gegenüber 86 Patienten ohne zusätzliche Chemotherapie [23]. Dabei verschlechtert sich die Prognose der Patienten mit einer zunehmenden Anzahl tumorpositiver Lymphknoten, so dass nur einer von 16 Patienten mit Befall von mehr als 5 Lymphknoten ein langfristiges tumorfreies Überleben zeigte.

Die dritte Studie mit einem signifikant progressionsfreien Überlebensvorteil für die adjuvant chemotherapierte Gruppe wurde an der Stanford University von Freiha und Mitarbeitern durchgeführt [22]. Von 50 randomisierten Patienten erhielt die Hälfte der Patienten 4 Zyklen CMV (Cisplatin, Methotrexat und Vinblastin) adjuvant nach radikaler Zystektomie und die andere Patientengruppe erst zum Zeitpunkt einer Progression. Die mediane Zeit bis zur Progression betrug 37 Monate in der adjuvanten Gruppe und 12 Monate im Beobachtungsarm (p<0,01). Trotz einer nicht signifikant unterschiedlichen Gesamtüberlebensrate, wurde diese Studie aus ethischen Beweggründen vorzeitig abgebrochen.

Die drei Studien mit einem Vorteil für die adjuvante Kombinationschemotherapie hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens wurden wiederholt wegen methodischer Mängel, kleiner Fallzahlen und vorzeitigem Studienabbruch im Falle der beiden letzteren Studien kritisiert [24].
Demgegenüber finden sich drei Studien zur adjuvanten Chemotherapie des invasiven Blasenkarzinoms in der Literatur, bei denen sich keine signifikante Verbesserung des Überlebens zeigte [25-27].
In einer Schweizer Multicenter Studie durchgeführt zwischen 1984 und 1989 zeigte sich kein signifikanter Unterschied im Gesamtüberleben bei 37 Patienten nach einer adjuvanten Cisplatin-Monotherapie gegenüber 40 Patienten mit alleiniger Zystektomie [25]. Mehr als 50% der Patienten hatten lediglich ein organbegrenztes muskelinvasives Harnblasenkarzinom ohne Blasenwandüberschreitung bzw. Lymphknotenbefall mit entsprechend günstiger Heilungschance durch eine alleinige Operation. Weiterhin hatte sich bereits in der palliativen Indikation eine Unterlegenheit der Cisplatin-Monotherapie gegenüber der Kombinationstherapie mit MVAC gezeigt [4].

Ähnlich wie in der Schweiz randomisierte eine norditalienische Studie lediglich Patienten mit Lymphknoten-negativem Tumorstadium in einen adjuvanten Behandlungsarm mit 4 Kursen Cisplatin/Methotrexat gegenüber alleiniger Zystektomie. Entsprechend wurde ein positiver Trend als statistisch nicht signifikant berechnet (mittlere Zeit bis zum Progress adjuvanter Arm 29,4 versus 20,3 Monate im Kontrollarm) [27].
Die drei zuerst genannten Studien [20-22] mit positivem Effekt auf die Überlebenszeit durch eine adjuvante Behandlung unterscheiden sich somit von den beiden zuletzt genannten Studien vor allem durch die Rekrutierung Lymphknoten-positiver Patienten, deren eingeschränkte Prognose eher durch eine adjuvante Chemotherapie verbessert werden kann.

In einer weiteren bundesdeutschen randomisierten Studie mit unbehandeltem Kontrollarm (n=53) gegenüber drei Zyklen adjuvanter MVEC-Chemotherapie (n=55) ergab sich allerdings kein signifikanter tumorspezifischer Überlebensvorteil, trotz eines deutlichen Unterschiedes der medianen tumorspezifischen Überlebenszeit mit 35 Monaten in der adjuvanten Gruppe versus 26 Monate in der alleinigen Zystektomiegruppe [26]. In einer Subgruppenanalyse von 24 Patienten – also etwa der Hälfte der Patienten im Kontrollarm – mit pT3pN0 Harnblasenkarzinom und alleiniger Zystektomie zeigte sich eine ungewöhnlich günstige tumorspezifische Überlebensrate bei 4 Jahren von 80%, so dass es bei einem so unerwartet günstigem Verlauf im Kontrollarm schwierig, wenn nicht unmöglich wird, einen Prognosevorsprung durch die adjuvante Therapie herauszuarbeiten.


Metaanalyse der adjuvanten Studien

Die sechs vorgestellten Studien wurden aktuell einer Metaanalyse basierend auf den individuellen Daten von 491 Patienten unterzogen. Die Ergebnisse, die im August 2005 in der Zeitschrift „European Urology“ publiziert sein werden, zeigen einen absoluten Überlebensvorteil nach 3 Jahren von knapp 10% (50% in der nur zystektomierten Kontrollgruppe versus 60% in der zusätzlich mit einer Cisplatin-Kombinationstherapie adjuvant therapierten Gruppe). Zu berücksichtigen bleibt dabei, dass auch in dieser Analyse wiederum ein hoher Anteil an Patienten mit günstigem Tumorstadium (pN0, bzw. pT2pN0) aus Italien [27] und der Schweiz [25] enthalten ist, die den Überlebensvorteil für lokal fortgeschrittene Stadien durch eine systemische Therapie „verdünnen“.


Aktuelle Daten zur adjuvanten Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms

In der bisher größten Phase-III-Studie zur adjuvanten Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms und der gleichzeitig einzigen abgeschlossenen Studie ohne unbehandelten Kontrollarm wurden jeweils 3 Zyklen Cisplatin plus Methotrexat mit MVEC verglichen [28]. Die 5-Jahres progressfreie Überlebensrate betrug 46,3% für CM und 48,8% für MVEC (Relativer Hazard 1,13; p=0,04 eines einseitigen log-rank Test auf Äquivalenz). Es traten signifikant weniger Grad 3/4 Leukopenie nach WHO mit nur 7,0% der CM-Patienten gegenüber 22,7% der MVEC-Patienten auf. Somit kann die systemische Chemotherapie mit CM im 3-Wochen-Zyklus als adjuvante Behandlung des lokal fortgeschrittenen Harnblasenkarzinoms nach radikaler Zystektomie statistisch gesehen als äquieffektiv zur MVEC-Therapie bei gleichzeitig günstigerem Nebenwirkungsprofil angesehen werden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit bei Lymphknotenbefall lag bei dieser multizentrischen Studie in beiden Armen bei über 40%, somit also deutlich besser, als ausgewiesene Zentren es bei der alleinigen Zystektomie berichten. Das kann wiederum als indirekter Hinweis auf die Wirksamkeit der adjuvanten Chemotherapie interpretiert werden.

Lediglich eine einzige Studie hat bisher die neo-adjuvante und adjuvante Behandlung direkt miteinander verglichen [29]. Jeweils 70 Patienten wurden randomisiert mit 2 neo-adjuvanten plus 3 adjuvanten Kursen MVAC oder 5 adjuvanten Kursen MVAC verglichen. Die mediane Überlebenszeit war mit 5,3 Jahren identisch in beiden Behandlungsarmen. Ähnlich wie in der Äquieffizienzstudie CM vs. MVEC [28] lag die 5-Jahres progressionsfreie Überlebensrate für Patienten mit Lymphknoten-positivem Befund bei über 40%.

Für die Kombinationstherapie Gemcitabin/Cisplatin, welche aus einer großen Phase-III-Studie zur Behandlung des fortgeschrittenen/inoperablen Urothelkarzinoms als weniger toxische Alternative zur MVAC-Therapie hervorgegangen ist [30], wurden im adjunktiven Ansatz nach radikaler Zystektomie bisher lediglich Daten zur Verträglichkeit und Nebenwirkungsrate veröffentlicht [31-33].
- Zwei aktuell rekrutierende Phase-III-Studien zur adjuvanten Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinoms erscheinen daher bemerkenswert:
- Eine Studie der EORTC möchte, bei einer kalkulierten Fallzahl von 1344 Patienten, eine sofortige gegenüber einer im Progressfall einsetzende Chemotherapie vergleichen. Dabei können nach Belieben die Kombinationen Gemcitabin/Cisplatin, Standard-MVAC oder high-dose MVAC eingesetzt werden. Die Studie liegt derzeit von Seiten der Rekrutierungszahl weit hinter den ambitionierten Vorgaben des Protokolls zurück.

? Ein vergleichbares Studiendesign wird zur Zeit im Rahmen eines AUO (Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie, AB 22/00) empfohlenen Protokolls mit der Gemcitabin-Monotherapie verfolgt. Patienten, die für eine Cisplatin-haltige Chemotherapie nach radikaler Zystektomie nicht in Frage kommen, werden in einen adjuvanten Behandlungsarm bzw. abwartenden Progress-abhängigen Arm randomisiert. Diese Studie hat derzeit etwas über 100 von 180 Patienten rekrutiert (Stand 6/2005).


Fazit

Während sich aus den jeweiligen Metaanalysen zur adjuvanten bzw. neo-adjuvanten Chemotherapie grundsätzlich ein Benefit der perioperativen Chemotherapie für das lokal fortgeschrittene Harnblasenkarzinom ablesen lässt, scheint die adjuvante systemische Cisplatin-Kombinationstherapie aufgrund der exakteren Patientenselektion und sofortigen Zystektomie einen etwa doppelt so großen Überlebensvorteil gegenüber der neo-adjuvanten Behandlung zu bieten.

Aus einer aktuellen deutschen Multizenterstudie zur adjuvanten Cisplatin-haltigen Kombinationstherapie von über 300 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Harnblasenkarzinom ergibt sich für das Lymphknoten-positive Stadium eine rezidivfreie 5-Jahres-Überlebensrate von 40% nach radikaler Zystektomie als „Benchmark“.
Die Rolle der systemischen Chemotherapie des Urothelkarzinoms ist trotz unbestreitbarer Teilerfolge immer noch so wenig standardisiert, dass sie möglichst nur im Rahmen von kontrollierten Studien durchgeführt werden sollte.

Der Fallzahlbedarf für Phase-III-Studien ist dabei so groß, dass man diese nur dann sinnvoll in angemessenem Zeitrahmen umsetzen kann, wenn es gelingt, möglichst einheitlich uro-onkologische Zentren in derartige Projekte zusammen zuschließen. Eine Plattform für die Durchführung überregionaler Studien bietet in Deutschland die Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie (www.auo-online.de).

Quelle: Literatur:
1. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Ahmed T, Weiselberg LR, Geller N, Hollander PS, Herr HW, Sogani PC (1985) Preliminary results of M-VAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin and cisplatin) for transitional cell carcinoma of the urothelium. J Urol 133:403-407.
2. Sternberg CN, Yagoda A, Scher HI, Watson RC, Geller N, Herr HW, Morse MJ, Sogani PC, Vaughan ED, Bander N (1989) Methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin for advanced transitional cell carcinoma of the urothelium. Efficacy and patterns of response and relapse. Cancer 64:2448-2458.
3. Sternberg CN, de Mulder PH, Schornagel JH, Theodore C, Fossa SD, van Oosterom AT, Witjes F, Spina M, van Groeningen CJ, de Balincourt C, Collette L (2001) Randomized phase III trial of high-dose-intensity methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin (MVAC) chemotherapy and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor versus classic MVAC in advanced urothelial tract tumors: European Organization for Research and Treatment of Cancer Protocol no. 30924. J Clin Oncol 19:2638-2646.
4. Loehrer PJ, Einhorn LH, Elson PJ, Crawford ED, Kuebler P, Tannock I, Raghavan D, Stuart-Harris R, Sarosdy MF, Lowe BA (1992) A randomized comparison of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 10:1066-1073.
5. Logothetis CJ, Dexeus FH, Finn L, Sella A, Amato RJ, Ayala AG, Kilbourn RG (1990) A prospective randomized trial comparing MVAC and CISCA chemotherapy for patients with metastatic urothelial tumors. J Clin Oncol 8:1050-1055.
6. Saxman SB, Propert KJ, Einhorn LH, Crawford ED, Tannock I, Raghavan D, Loehrer PJ, Sr., Trump D (1997) Long-term follow-up of a phase III intergroup study of cisplatin alone or in combination with methotrexate, vinblastine, and doxorubicin in patients with metastatic urothelial carcinoma: a cooperative group study. J Clin Oncol 15:2564-2569.
7. International collaboration of trialists (1999) Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle-invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet 354:533-540.
8. Wallace DM, Raghavan D, Kelly KA, Sandeman TF, Conn IG, Teriana N, Dunn J, Boulas J, Latief T (1991) Neo-adjuvant (pre-emptive) cisplatin therapy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder. Br J Urol 67:608-615.
9. Sengelov L, von der MH, Lundbeck F, Barlebo H, Colstrup H, Engelholm SA, Krarup T, Madsen EL, Meyhoff HH, Mommsen S, Nielsen OS, Pedersen D, Steven K, Sorensen B (2002) Neoadjuvant chemotherapy with cisplatin and methotrexate in patients with muscle-invasive bladder tumours. Acta Oncol 41:447-456.
10. Martinez-Pineiro JA, Gonzalez MM, Arocena F, Flores N, Roncero CR, Portillo JA, Escudero A, Jimenez CF, Isorna S (1995) Neoadjuvant cisplatin chemotherapy before radical cystectomy in invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective randomized phase III study. J Urol 153:964-973.
11. Malmstrom PU, Rintala E, Wahlqvist R, Hellstrom P, Hellsten S, Hannisdal E (1996) Five-year followup of a prospective trial of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy: Nordic Cystectomy Trial I. The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. J Urol 155:1903-1906.
12. Abol-Enein H, El Makresh M, El Baz M, Ghoneim M (1997) Neo-adjuvant chemotherapy in treatment of invasive transitional bladder cancer: a controlled, prospective randomized study. Br J Urol 80:49.
13. Bassi P, Pappagallo GL, Sperandio P, Monfardini S, Pagano F, Cosciani S, Lembo A, Anselmo G, Signorelli G, Lavelli D (1999) Neoadjuvant M-VAC chemotherapy of invasive bladder cancer: Results of a multicenter phase III trial. J Urol 161:264.
14. Sherif A, Rintala E, Mestad O, Nilsson J, Holmberg L, Nilsson S, Malmstrom PU (2002) Neoadjuvant Cisplatin-methotrexate chemotherapy for invasive bladder cancer - nordic cystectomy trial 2. Scand J Urol Nephrol 36:419-425.
15. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, Speights VO, Vogelzang NJ, Trump DL, deVere White RW, Sarosdy MF, Wood DP, Jr., Raghavan D, Crawford ED (2003) Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 349:859-866.
16. Sanchez-Ortiz RF, Huang WC, Mick R, Van Arsdalen KN, Wein AJ, Malkowicz SB (2003) An interval longer than 12 weeks between the diagnosis of muscle invasion and cystectomy is associated with worse outcome in bladder carcinoma. J Urol 169:110-115.
17. Advanced Bladder Cancer (ABC) Meta-analysis Trialists Group (2003) Neoadjuvant chemotherapy in invasive bladder cancer: a systematic review and meta-analysis. Lancet 361:1927-1934.
18. Raghavan D (2003) Molecular targeting and pharmacogenomics in the management of advanced bladder cancer. Cancer 97:2083-2089.
19. Logothetis CJ, Johnson DE, Chong C, Dexeus FH, Sella A, Ogden S, Smith T, Swanson DA, Babaian RJ, Wishnow KI (1988) Adjuvant cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy for bladder cancer: an update. J Clin Oncol 6:1590-1596.
20. Skinner DG, Daniels JR, Russell CA, Lieskovsky G, Boyd SD, Nichols P, Kern W, Sakamoto J, Krailo M, Groshen S (1991) The role of adjuvant chemotherapy following cystectomy for invasive bladder cancer: a prospective comparative trial. J Urol 145:459-464.
21. Stöckle M, Meyenburg W, Wellek S, Voges G, Gertenbach U, Thüroff JW, Huber C, Hohenfellner R (1992) Advanced bladder cancer (stages pT3b, pT4a, pN1 and pN2): improved survival after radical cystectomy and 3 adjuvant cycles of chemotherapy. Results of a controlled prospective study. J Urol 148:302-306.
22. Freiha F, Reese J, Torti FM (1996) A randomized trial of radical cystectomy versus radical cystectomy plus cisplatin, vinblastine and methotrexate chemotherapy for muscle invasive bladder cancer. J Urol 155:495-499.
23. Stöckle M, Wellek S, Meyenburg W, Voges GE, Fischer U, Gertenbach U, Thuroff JW, Huber C, Hohenfellner R (1996) Radical cystectomy with or without adjuvant polychemotherapy for non-organ-confined transitional cell carcinoma of the urinary bladder: prognostic impact of lymph node involvement. Urology 48:868-875.
24. Sylvester R, Sternberg C (2000) The role of adjuvant combination chemotherapy after cystectomy in locally advanced bladder cancer: what we do not know and why. Ann Oncol 11:851-856.
25. Studer UE, Bacchi M, Biedermann C, Jaeger P, Kraft R, Mazzucchelli L, Markwalder R, Senn E, Sonntag RW (1994) Adjuvant cisplatin chemotherapy following cystectomy for bladder cancer: results of a prospective randomized trial. J Urol 152:81-84.
26. Otto T, Börgermann C, Krege S, Rübben H (2001) Adjuvant chemotherapy in locally advanced bladder cancer [pT3/pT4a,pN1-2,M0] - a phase III study. Eur Urol 39 (Suppl2):147.
27. Pianezza O, Meneguelo M, Merlo F, Feroldi L, Parma P, Fandella A, Martini E, Saredi G, Lovisolo JA, Bono AV (2003) Adjuvant chemotherapy in locally advanced bladder cancer: Long-term follow-up of a multicenter study. J Urol 169 (suppl):337.
28. Lehmann J, Retz M, Wiemers C, Beck J, Thüroff JW, Weining C, Albers P, Frohneberg D, Becker T, Funke P, Walz P, Langbein S, Reiher F, Schiller M, Miller K, Roth S, Kälble T, Sternberg D, Wellek S, Stöckle M (2005) Adjuvant cisplatin plus methotrexate versus methotrexate, vinblastine, epirubicin, and cisplatin in locally advanced bladder cancer: results of a randomized, multicenter phase III trial (AUO trial AB 5/95). J Clin Oncol 23: 4963-4974.
29. Millikan R, Dinney C, Swanson D, Sweeney P, Ro JY, Smith TL, Williams D, Logothetis C (2001) Integrated therapy for locally advanced bladder cancer: final report of a randomized trial of cystectomy plus adjuvant M-VAC versus cystectomy with both preoperative and postoperative M-VAC. J Clin Oncol 19:4005-4013.
30. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, Dogliotti L, Oliver T, Moore MJ, Bodrogi I, Albers P, Knuth A, Lippert CM, Kerbrat P, Sanchez RP, Wersall P, Cleall SP, Roychowdhury DF, Tomlin I, Visseren-Grul CM, Conte PF (2000) Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large, randomized, multinational, multicenter, phase III study. J Clin Oncol 18:3068-3077.
31. Khaled H, Zaghloul M, Ghoneim M, Saber R, Manie M, Enein H, Megeed H, Mansur O, Sherbini M, Mahran T, Kalawee M, Badran A (2002) A randomized phase III study of neoadjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer with gemcitabine and cisplatin. Proc Am Soc Clin Oncol 21:152b.
32. Droz J-P, Fizazi K, Beuzeboc P, Guillemare C, Theodore C, Geoffrois L, Mottet N, Chevreau C, Gourgou S, Culine S (2002) Gemcitabine and cisplatin as adjuvant chemotherapy for locally advanced bladder cancer after cystectomy: preliminary results of a feasibility study. Proc Am Soc Clin Oncol 21:153b.
33. Jin J, Lehmann J, Stöckle M, Steinberg G., Stadler W (2005) Phase II trial of adjuvant gemcitabine plus cisplatin with amifostine cytoprotection in patients with locally advanced bladder cancer. J Clin Oncol 23, 16S:426s (abstract 4695).


Anzeige:
Tecentriq
Tecentriq
 

Sie können folgenden Inhalt einem Kollegen empfehlen:

"Adjunktive systemische Chemotherapie des lokal fortgeschrittenen Urothelkarzinoms der Harnblase"

Bitte tragen Sie auch die Absenderdaten vollständig ein, damit Sie der Empfänger erkennen kann.

Die mit (*) gekennzeichneten Angaben müssen eingetragen werden!

Die Verwendung Ihrer Daten für den Newsletter können Sie jederzeit mit Wirkung für die Zukunft gegenüber der rsmedia GmbH widersprechen ohne dass Kosten entstehen. Nutzen Sie hierfür etwaige Abmeldelinks im Newsletter oder schreiben Sie eine E-Mail an: info[at]rsmedia-verlag.de.


ESMO Virtual Congress 2020
  • Fortgeschrittenes Melanom nach Versagen einer PD-(L)1-Inhibition: Vielversprechende Antitumoraktivität mit Pembrolizumab + Lenvatinib
  • Pembrolizumab + Lenvatinib: Vielversprechende Ansprechraten bei vorbehandelten fortgeschrittenen Tumoren
  • HNSCC: Pembrolizumab als Monotherapie und als Partner einer Platin-basierten Chemotherapie erfolgreich in der Erstlinie
  • Ösophaguskarzinom: Relevante OS- und PFS-Verlängerung durch Pembrolizumab + Chemotherapie in der Erstlinie
  • 5-Jahres-Daten der KEYNOTE-024-Studie bestätigen deutliche Überlegenheit für Pembrolizumab mono vs. Chemotherapie beim NSCLC mit hoher PD-L1-Expression
  • Neuer Anti-ILT4-Antikörper zeigt in Kombination mit Pembrolizumab erste vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittenen Tumoren
  • Adjuvante Therapie mit Pembrolizumab verlängert auch das fernmetastasenfreie Überleben bei komplett resezierten Hochrisiko-Melanomen im Stadium III
  • HIF-2α-Inhibitor MK-6482 beim Von-Hippel-Lindau-Syndrom: Vielversprechende Wirksamkeit auch bei Nicht-RCC-Läsionen
  • Neuer Checkpoint-Inhibitor: Vielversprechende erste Studiendaten für Anti-TIGIT-Antikörper Vibostolimab in Kombination mit Pembrolizumab