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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

23. April 2019 AUO: Studie zur adjuvanten Therapie des Nierenzellkarzinoms nach Nephrektomie

H. Rexer, AUO-Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, AUO@MeckEvidence.de, Prof. C. Doehn, Organgruppe Nierenzellkarzinom der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft, Kuno-Fischer-Straße 8, 14057 Berlin, Prof. A. Merseburger, Leiter der klinischen Prüfung, Universitätsklinikum Lübeck, Urologie, Ratzeburger Allee 160, 23538 Lübec

Randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie zu Pembrolizumab (MK-3475) als adjuvante Monotherapie des Nierenzellkarzinoms nach Nephrektomie (Keynote-564) – AUO-Nr. AN 45/17.
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Fachinformation
Die Standardtherapie bei Patienten mit einem Nierenzellkarzinom (RCC) im Frühstadium oder mit resektablen Metastasen ist eine Nephrektomie bzw. eine Metastasektomie. Patienten mit einem Tumor in Stadium II oder III und M1-Patienten ohne Hinweis auf einen Residualtumor haben nach dieser Standardtherapie ein hohes Rezidivrisiko und könnten aus einer adjuvanten Therapie möglicherweise einen Nutzen ziehen. Ausgehend von den derzeit verfügbaren Daten gibt es aktuell jedoch keine Indikation für eine adjuvante Standardtherapie, was bedeutet, dass weitere Forschungsarbeiten zu diesem Anwendungsgebiet erforderlich sind.
 
Tab. 1: Teilnehmende Zentren für Patientenzuweisungen.
Ort Kontaktdaten
Berlin PD Dr. Jonas Busch, Tel.: 030/450-515071, E-Mail: jonas.busch@charite.de
Berlin PD Dr. Peter Reichardt, Tel.: 030/9401-548-00, E-Mail: peter.reichardt@helios-kliniken.de
Bonn Dr. Stefan Hauser, Tel.: 0228/287-19433, E-Mail: stefan.hauser@ukb.uni-bonn.de
Dresden Prof. Dr. Manfred Wirth, Tel.: 0351/458-2447, E-Mail: manfred.wirth@uniklinikum-dresden.de
Erlangen Dr. Peter J. Goebell, Tel.: 09131/822-3178, E-Mail: peter.goebell@uk-erlangen.de
Essen Dr. Andrej Panic, Tel.: 0201/723-83146, E-Mail: andrej.panic@uk-essen.de
Frankfurt PD Dr. Frederik Roos, Tel.: 069/6301-84778, E-Mail: Frederik.roos@kgu.de
Freiburg Prof. Dr. Wolfgang Schultze-Seemann, Tel.: 0761/27028270,
E-Mail: wolfgang.schultze-seemann@uniklinik-freiburg.de
Hamburg PD Dr. Michael Rink, Tel.: 040/7410-53445, E-Mail: m.rink@uke.de
Jena Prof. Dr. Marc-Oliver Grimm, Tel.: 03641/9-329901, E-Mail: marc-oliver.grimm@med.uni-jena.de
Lübeck Prof. Dr. Axel Merseburger, Tel.: 0451/500-43601, E-Mail: axel.merseburger@uksh.de
Mainz PD Dr. Thomas Höfner, Tel.: 06131/17-2304, E-Mail: thomas.hoefner@unimedizin-mainz.de
Nürtingen Dr. Susan Feyerabend, Tel.: 0170/3809233, E-Mail: praxis@studienurologie.de
Trier Dr. Andreas Neisius, Tel.: 0651/208-2681, E-Mail: urologie@bk-trier.de
Tübingen Prof. Dr. Jens Bedke, Tel.: 07071/29-80349, E-Mail: jens.bedke@med.uni-tuebingen.de

Pembrolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin-G4-Antikörper, der gegen den humanen Zelloberflächenrezeptor PD-1 (programmierter Zelltodrezeptor 1) gerichtet ist und dadurch die Interaktion zwischen PD-1 und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2 (programmierte Zelltodrezeptor-Liganden 1 und 2) blockiert, was zur Aktivierung einer T-Zell-vermittelten Immunantwort gegen Tumorzellen führt. Die Pembrolizumab-Monotherapie hat bei RCC-Patienten mit Metastasen bereits eine vielversprechende klinische Aktivität gezeigt (Referenz: KN427-Präsentation beim Kongress der American Society of Clinical Oncology [ASCO]). Die Anwendung von Pembrolizumab ist bei dieser Indikation ein vielversprechender Ansatz und soll in dieser Studie geprüft werden.

In dieser randomisierten, prospektiven, doppelblinden Phase-III-Studie wird die Gabe von Pembrolizumab 200 mg i.v. in 3-wöchigen Zyklen mit der Gabe von Placebo verglichen. Die Behandlung wird bis zu einem Jahr durchgeführt (es sind 17 Zyklen geplant). Die Patienten werden im Verhältnis 1:1 randomisiert und nach M1, R0/M0 stratifiziert. Nach Verabreichung der letzten Dosis und vor der Einleitung einer neuen antitumoralen Therapie wird eine Sicherheitsnachbeobachtung durchgeführt. Patienten, bei denen die Therapie aus anderen Gründen als einem Rezidiv beendet wird, werden ebenso nachbeobachtet wie Patienten, bei denen es zu einem Rezidiv kommt oder die eine andere antitumorale Therapie beginnen, nachdem die Studientherapie beendet wurde. Primärer Endpunkt der Studie ist das krankheitsfreie Überleben (DFS). Sekundäre Endpunkte sind das Gesamtüberleben (OS), die Sicherheit und Verträglichkeit der Therapie, das rezidivbezogene Überleben (Disease Recurrence-Specific Survival, DRSS), das DFS und OS in Abhängigkeit vom PD-L1-Status, die Pharmakokinetik, die Lebensqualität und subjektive (von den Patienten beurteilte) Outcomes (PROs).
 
Abb. 1: Mitwirkende Prüfzentren.
Abb. 1: Mitwirkende Prüfzentren.


In diese internationale Studie werden ca. 950 Patienten aufgenommen. Davon werden 55 in insgesamt 15 Prüfzentren in Deutschland rekrutiert (Abb. 1). Patientenüberweisungen sind erwünscht; die Kontaktdaten finden Sie in Tabelle 1. Dem folgenden Abschnitt sind ausgewählte Ein- und Ausschlusskriterien zu entnehmen, anhand derer die Eignung der Patienten beim vorausgehenden Screening festgestellt werden kann.


Einschlusskriterien
  • Schriftliche Einwilligung nach Aufklärung
  • Histologischer Nachweis eines RCC mit klarzelliger Komponente mit/ohne sarkomatoide Anteile
  • Intermediäres/hohes Risiko (pT2, Gr. 4 oder sarkomatoid, N0, M0 oder pT3, N0, M0), hohes Risiko (pT4, N0, M0 oder jeder pT, N+, M0) oder M1 R0 (solide, isolierte Weichteilmetastase, die bei der Nephrektomie reseziert werden konnte)
  • Partielle oder radikale Nephrektomie mit kompletter Metastasenresektion bei Patienten der M1/R0-Gruppe mit negativen Resektionsrändern innerhalb von 4-12 Wochen vor dem Einschluss
  • Tumorfreiheit gemäß CT/MRT und Knochenszintigramm innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung (zentrale Auswertung der Bildgebung)
  • Vorliegen von Gewebeproben des Primärtumors und der resezierten Metas-tase bei Patienten der M1/R0-Gruppe
  • ECOG-PS 0 oder 1
  • Adäquate Organfunktion


Ausschlusskriterien
  • Chirurgischer Eingriff (ausgenommen Nephrektomie und Metastasektomie) innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung
  • Vorherige Radiotherapie des RCC
  • Tumorthrombus in einer Nierenvene oder der Vena cava nach Nephrektomie
  • Patienten mit behandlungspflichtiger (innerhalb von 2 Jahren) aktiver Autoimmunerkrankung. Eine Substitutionstherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidsubstitution) ist zulässig.
  • Bekannte maligne Erkrankung, die voranschreitet oder eine aktive Therapie erfordert. Ausnahmen: kurativ behandeltes Karzinom in situ oder kurativ behandelter Tumor in Stadium I, potenziell kurativ behandeltes Basalzell- oder Schuppenzellkarzinom der Haut, Zervixkarzinom in situ, Prostatakarzinom in situ oder Mammakarzinom in situ
  • Aktive Infektion, bekannte Hepatitis B oder C, Tuberkulose, HIV
  • Vorherige systemische Therapie gegen das RCC

Leiter der klinischen Studie (LKP) in Deutschland ist Prof. Dr. A. Merseburger, seine Aufgaben liegen in der medizinischen Durchführung der Studie, der Abwägung von Nutzen-Risiko der Studie sowie der Umsetzung des Prüfplans in ärztlichen Belangen in Deutschland. Er ist Ansprechpartner für Ethikkommission und Behörden und ist mit zuständig für die abschließende ärztliche Bewertung der Ergebnisse. Sponsor der Studie ist MSD SHARP & DOHME GMBH, Haar. Die Studie ist unter der Nummer NCT03142334 bei clinicaltrials.gov registriert.


Weitere Details zur Studie unter www.med4u.org/14939

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