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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

10. September 2018 Adjuvante Therapie des Nierenzellkarzinoms mit hohem Rezidivrisiko nach Nephrektomie

H. Rexer1, Prof. Dr. C. Doehn2, PD Dr. C. Grüllich3. 1AUO Geschäftsstelle, Seestr. 11, 17252 Schwarz, 2Organgruppe Nierenkarzinom der Arbeitsgemeinschaft Urologische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e. V., Kuno-Fischer-Str. 8, 14057 Berlin, 3Leiter der klinischen Prüfung, Universitätsklinikum Heidelberg, Klinik Innere Medizin/Hämatologie/Onkologie, NCT, INF 460, 69120 Heidelberg.

Eine randomisierte, multizentrische, Placebo-kontrollierte, doppelblinde Phase-III-Studie zu Atezolizumab (Anti-PD-L1-Antikörper) als adjuvante Therapie für Patienten mit Nierenzellkarzinom (RCC) und einem hohen Rezidiv-Risiko nach Nephrektomie (IMmotion010) – AN 42/16 der AUO.

Für Patienten mit einem RCC im frühen Stadium stellt die Operation die Standardtherapie dar. Die operative Therapie beim lokalen RCC wird bei ca. 75% der Patienten als radikale Operation und bei ca. 25% der Patienten als partielle Nephrektomie durchgeführt. Nach operativer Therapie liegt die Überlebensrate im Stadium I nach 5 Jahren bei > 90%, während die Rezidivrate für Patienten mit Stadium II oder III bei 30-40% liegt. Für diese Patientengruppe wird eine Reduktion des Rezidivrisikos angestrebt. Derzeit gibt es keine zugelassene adjuvante Therapieoption nach kompletter Tumorresektion, die Leitlinien empfehlen in dieser Situation eine Nachbeobachtung bzw. die Einbringung von Patienten in entsprechende Studien.

Für diese doppelblinde Studie werden weltweit 664 Patienten in etwa 200 Zentren eingeschlossen. Davon sollen ca. 20 Patienten in 10 deutschen Zentren eingebracht werden (Abb. 1). Patientenzuweisungen können direkt an die Zentren erfolgen, Kontaktdaten hierzu sind Tabelle 1 zu entnehmen. Um eine Vorauswahl geeigneter Patienten zu treffen, beachten Sie bitte die Ein- und Ausschlusskriterien. Abbildung 2 zeigt den bisherigen Rekrutierungsverlauf in der Studie.
 
Abb. 1: Studienzentren in Deutschland.
Studienzentren
 
Abb. 2: Bisheriger Rekrutierungsverlauf.
Rekrutierungsverlauf


Zur Studienteilnahme geeignet sind Patienten mit einem histologisch gesicherten RCC, die die Einschlusskriterien erfüllen und nach einer erfolgten Nephrektomie und/oder Metastasektomie mit einem hohen Rezidivrisiko eingestuft wurden. Bei Studieneinschluss wird eine Gewebeprobe des Tumorresektats oder der Metastasenresektionen, sofern vorhanden, durch den Prüfarzt sowie zentral ausgewertet und der PD-L1-Expressionsstatus bestimmt. Patienten mit hohem Rezidivrisiko sind durch die TNM/Grading-Kriterien: T2 G4, T3a G3-4, T3b/c, T4, TxN+ definiert und werden anschließend im Verhältnis 1:1 in einen der folgenden Behandlungsarme randomisiert:
  • Patienten im Arm A erhalten 1.200 mg Atezolizumab alle 3 Wochen über 16 Zyklen bzw. 1 Jahr.
  • Patienten im Kontroll-Arm erhalten über 16 Zyklen oder 1 Jahr alle 3 Wochen eine Placebogabe.

Das Studienziel ist die Beurteilung der Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit einer adjuvanten Behandlung mit Atezolizumab bei diesen RCC-Patienten. Atezolizumab ist ein PD-L1-Antikörper, für den eine Wirksamkeit bei fortgeschrittenem und metastasiertem Nierenzellkarzinom bereits nachgewiesen wurde (1) und der einen potentiellen Nutzen auch für die adjuvante Therapie verspricht. Atezolizumab ist bereits als Monotherapie in vielen Ländern für die Zweitlinientherapie beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom (UC) zugelassen.
 
Tab. 1: Teilnehmende Studienzentren.
Ort Kontaktdaten
Dresden Prof. Dr. Manfred Wirth, Tel.: 0351/458-24 47, E-Mail: manfred.wirth@uniklinikum-dresden.de
Essen Prof. Dr. Susanne Krege, Tel.: 0201/174-29 036, E-Mail: s.krege@kliniken-essen-mitte.de
Hamburg Dr. Gunhild von Amsberg, Tel.: 040/74 10-57 774, E-Mail: g.von-amsberg@uke.de
Hannover Prof. Dr. Viktor Grünwald, Tel.: 0511/532-23 01, E-Mail: Gruenwald.Viktor@mh-hannover.de
Heidelberg PD Dr. Carsten Grüllich, Tel.: 06221/56-48 01, E-Mail: carsten.gruellich@nct-heidelberg.de
Homburg Prof. Dr. Michael Stöckle, Tel.: 06841/16-24 787, E-Mail: michael.stoeckle@uks.eu
Köln Prof. Dr. David Pfister, Tel.: 0221/478-82 112, E-Mail: david.pfister@uk-koeln.de
München Prof. Dr. Margitta Retz, Tel.: 089/41 40-25 22, E-Mail: margitta.retz@lrz.tum.de
Tübingen Prof. Dr. Jens Bedke, Tel.: 07071/29-80 349, E-Mail: jens.bedke@med.uni-tuebingen.de
Ulm Prof. Dr. Christian Bolenz, Tel.: 0731/500-58 000, E-Mail: christian.bolenz@uniklinik-ulm.de


Der primäre Endpunkt der Studie ist das von einem unabhängigen Prüfungsgremium (Independent Review Facility, IRF)-bestimmte krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS). Sekundäre Endpunkte umfassen u.a. das Gesamtüberleben (overall survival, OS), Prüfer definiertes DFS, Bewertung des DFS in Abhängigkeit des a-PD-L1-Expressionslevels (IC 1/2/3), krankheitsspezifisches Überleben, Fernmetastasen freies Überleben und 3-Jahres-DFS (IRF/Prüfer). Die Auswertungen zur Sicherheit der Therapie, Pharmakokinetik, Immunogenität und explorativen Fragestellungen ergänzen die Studienziele.


Einschlusskriterien
  • Patienten älter als 18 Jahre
  • Histologisch bestätigtes RCC mit klarzelliger oder sarkomatoider Komponente, das nicht adjuvant oder neoadjuvant vorbehandelt wurde (T2 G4, T3a G3-4, T3b/c, T4 sowie TxN+).
  • ECOG ≤ 1
  • Radikale oder partielle Nephrektomie; Vollständige Genesung nach Nephrektomie oder Metastasektomie
  • Keine vorherige systemische Therapie des fortgeschrittenen RCC
  • Repräsentatives FFPE-Tumorgewebe (Gewebeblock oder min. 15 Gewebeschnitte)
  • Adäquate hämatologische Funktion und Organfunktion

Ausschlusskriterien
  • Vorherige Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie, binnen 3 Wochen vor Studienstart
  • Bilaterale synchrone Tumore mit vererbbaren Formen inkl. von Hippel-Lindau
  • ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Erkrankung
  • Lebenserwartung von < 24 Wochen
  • HIV, aktive TB-, HBV- oder HCV-Infektion

Leiter der klinischen Studie in Deutschland ist PD Dr. C. Grüllich; Sponsor der Studie ist die F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzach-Whylen.
Die Studie ist unter der Nummer NCT NCT03024996 bei clinicaltrials.gov registriert.

Weitere Details zur Studie finden Sie auf www.med4u.org/13766

Literatur:

(1) Motzer R et al. ASCO-GU 2018, IMmotion 151.


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