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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. März 2019 ASH 2018: Update der GALLIUM-Studie zur FL-Erstlinientherapie: Überlegenheit von Obinutuzumab bestätigt

Der monoklonale Typ-II-Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (Gazyvaro®▼) ist seit September 2017 zur Erstlinientherapie des follikulären Lymphoms (FL) zugelassen. Die Grundlage der Zulassung war der Nachweis signifikanter Vorteile beim progressionsfreien Überleben (PFS) und u.a. der therapiefreien Zeit vs. einer Rituximab-basierten Therapie (Original-Biologikum: MabThera®). Obinutuzumab stellt damit das überlegene Therapiekonzept in Induktion und Erhaltung des FL dar. Der robuste klinische Vorteil des Typ-II-Anti-CD20-Antikörpers wurde jetzt beim 60. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) durch ein Update der GALLIUM-Studie umfassend bestätigt.
Mit der GALLIUM-Studie konnte erstmals nachgewiesen werden, dass nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem FL von einer Obinutuzumab-basierten Chemo-Immuntherapie klinisch relevant profitieren.


4-Jahres-Follow-up zeigt signifikante Vorteile

Mit den beim ASH 2018 vorgestellten aktualisierten Studiendaten werden annähernd 5 Jahre Beobachtungsdauer überblickt. Nach median 57,3 Monaten zeigt sich die Obinutuzumab-basierte Chemo-Immuntherapie der Kombination mit Rituximab weiter überlegen, und zwar sowohl beim primären Endpunkt PFS wie auch bei sekundären Endpunkten. Für das PFS wurde nach Obinutuzumab-basierter Therapie eine signifikante Risikoreduktion um 27% berichtet (HR=0,73; 95%-KI: 0,59-0,90; p=0,0034). Die 4-Jahres-Rate für das PFS lag im Obinutuzumab-Arm mit 78,1% (95%-KI: 74,4-81,3) höher als im Arm mit Rituximab 67,2% (95%-KI: 63,1-71,0) (Abb. 1). Entsprechend war das Risiko, eine erneute antileukämische Therapie zu erhalten, unter Obinutuzumab-basierter Therapie signifikant (um 30%) verringert (HR=0,70; 95%-KI: 0,54-0,90; p=0,0046). Das gute Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil einer Anti-CD20-Antikörper-Therapie wurde zudem ebenfalls bestätigt.

 
Abb. 1: GALLIUM-Studie. Kaplan-Meier-Darstellung des PFS (mod. nach (2)).
Abb. 1: GALLIUM-Studie. Kaplan-Meier-Darstellung des PFS (mod. nach (2)).



Prognostische Bedeutung von MRD-Negativität

In diesem Kollektiv zuvor unbehandelter Patienten konnte GALLIUM die prognostische Bedeutung einer MRD-Negativität bestätigen: Der Anteil der Patienten mit MRD-negativem Status war zum Ende der Induktion (EOI) im Arm von Obinutuzumab größer als im Rituximab-Arm (93% vs. 85%). Nach einem medianen Follow-up von 57 Monaten wurde vs. Patienten mit nachweisbarer Krankheitsaktivität zum Zeitpunkt EOI unabhängig vom Studien-Arm ein signifikant längeres PFS gesehen (HR=0,38; 95%-KI: 0,26-0,56; p<0,0001). Entsprechend bedeutete das Nichterreichen eines MRD-negativen Status ein hohes Risiko für eine frühe FL-Progression oder Tod.


Fazit

Das Follow-up der GALLIUM-Studie zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen FL bestätigt zugunsten von Obinutuzumab den in der Primär-analyse gezeigten klinisch relevanten PFS-Vorteil. Obinutuzumab wird als im Vergleich stärker wirksamer Antikörper in Induktion und Erhaltung bestätigt.


Mit freundlicher Unterstützung der Roche Pharma GmbH


▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden. Bitte melden Sie Nebenwirkungen an die Roche Pharma AG (grenzach.drug_safety@roche.com oder Fax +49 7624/14-3183) oder an das Paul-Ehrlich-Institut (www.pei.de oder Fax: +49 6103/77-1234).

 
Martin Dreyling
Interview mit Prof. Dr. Martin Dreyling, Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum der Universität München.

Herr Prof. Dreyling, beim ASH 2018 wurde das 4-Jahres-Update der GALLIUM-Studie vorgestellt. Was sind die wichtigsten Ergebnisse?

Nach dem längeren Follow-up mit einer ausreichenden Anzahl von Patienten unter Beobachtung trat – wie statistisch vorhergesagt – der PFS-Vorteil mit 11% zugunsten der Obinutuzumab-basierten Therapie deutlicher zutage als bei der Primäranalyse (7%). Dies ist ein starker Beleg für die Überlegenheit der Kombination mit Obinutuzumab vs. der Rituximab-basierten Therapie. Auch bei sekundären Studienendpunkten wie time to next therapy (TTNT) war durchgehend ein Vorteil zugunsten des Obinutuzumab-Arms nachweisbar.


Was hat sich in Bezug auf die molekularen Remissionsraten gezeigt?

GALLIUM hat zu einem frühen Studienzeitpunkt (EOI) einen Vorteil der Obinutuzumab-basierten Therapie beim Erreichen von MRD-Negativität von 93% vs. 85% gezeigt. Wichtig war hier die Beobachtung, dass das MRD-Ansprechen in der Patientenpopulation insgesamt prognostisch bedeutsam war, d.h. sich unabhängig vom Behandlungsarm in ein verbessertes PFS übersetzte. Man könnte daher vermuten, dass im langfristigen Follow-up ein signifikanter OS-Vorteil zugunsten von Obinutuzumab resultiert. Ob dies so ist, wissen wir allerdings erst in einigen Jahren.


Frühe FL-Rezidive nach Rituximab-basierter Chemo-Immuntherapie gehen mit einer schlechten Prognose einher. Was zeigt die GALLIUM-Studie diesbezüglich?

Aus früheren Studien war bekannt, dass innerhalb von 2 Jahren auftretende FL-Rezidive mit einem schlechteren OS einhergehen. In diesem Sinne sind auch frühe Rezidive ein möglicher Indikator, der ähnlich wie die MRD Anhaltspunkte zum Gesamtüberleben zu einem späteren Zeitpunkt gibt. Dies hat sich auch in der GALLIUM-Studie gezeigt: Unabhängig vom Regime verschlechterten Rezidive innerhalb von 2 Jahren die Prognose der Patienten deutlich. Bemerkenswert war hier die von 18,9% auf 12,5% um gut ein Drittel verringerte Rate an PFS-Ereignissen nach 2 Jahren im Obinutuzumab-Arm. Auch hier deutet sich möglicherweise ein späterer signifikanter Unterschied im OS an.


Was bedeuten diese Befunde für den Behandlungsalltag?

Die Daten sind klinisch relevant, zumal wir das PFS als ausschlaggebenden Parameter zur Beurteilung einer Therapie sehen. In den kommenden Leitlinien, sowohl auf europäischer als auch auf deutschsprachiger Ebene, werden wir beide Antikörper als Optionen aufführen. Für unser eigenes Zentrum haben wir uns auf Basis der Datenlage entschlossen, Obinutuzumab in der Erstlinientherapie des FL in Kombination mit Chemotherapie als die Standardoption zu sehen. Bei einem PFS-Vorteil von mehr als 10% ist das aus unserer Sicht schon ein „must be“.


Was lässt sich für die Entwicklung der FL-Therapie ableiten?

Wir werden zukünftig wahrscheinlich individueller behandeln. Bei einem Teil der Patienten könnten Kombinationen aus Anti-CD20-Antikörper und gezielter Therapie eventuell Chemotherapie-freie Regimes ermöglichen. Zumindest in der nahen Zukunft erwarte ich jedoch keine Veränderung beim Standard. Dieser wird zunächst höchstwahrscheinlich in der Erstlinientherapie weiter die Chemo-Immuntherapie sein.


Vielen Dank für das Gespräch!

Daniel Neubacher

Literatur:

(1) Marcus RE et al. ASH 2016; Abstract 6.
(2) Townsend W et al. ASH 2018; Abstract 1597.
(3) Pott C et al. ASH 2018; Abstract 396.


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