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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

04. September 2014 ASCO 2014: Spannende Studienergebnisse mit klinischer Relevanz beim Lungenkrebs

Interview mit Prof. Dr. med. Wolfgang Schütte, Halle-Dölau.

In die Therapie des Lungenkarzinoms ist Bewegung gekommen. Dies zeichnete sich schon auf den letzten beiden ASCO-Jahrestagungen ab. Die Entdeckung neuer molekularer Marker schürt die Hoffnung, in Zukunft bestimmte Patientengruppen effektiv behandeln zu können. Auf dem diesjährigen ASCO wurde eine Reihe mit Spannung erwarteter Studien präsentiert - mit interessanten und überraschenden Ergebnissen, die für künftige Therapiestrategien beim Lungenkrebs wegweisend sein dürften. Professor Dr. Wolfgang Schütte, Halle-Dölau, berichtet über die Highlight-Studien.

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JOURNAL ONKOLOGIE: Herr Professor Schütte, was haben Sie diesmal Interessantes vom ASCO mitgenommen?

Schütte:
Zum Thema frühe Stadien des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms fand ich zwei Studien interessant, die zwar negativ waren, trotzdem als Highlight-Studien gelten können: In einer randomisierten Phase-III-Studie (1), die eine Konsolidierung mit Docetaxel und Cisplatin nach einer Radiochemotherapie versus keiner Konsolidierungstherapie untersuchte, konnte gezeigt werden, dass die Konsolidierung keinen Vorteil für die Patienten bringt. Frühere Studien mit Docetaxel allein und Cisplatin-Navelbine als Konsolidierung kamen zu dem gleichen Ergebnis. Es gab Diskussionen darüber, ob die Dosis vielleicht nicht ausreichend war. Doch jetzt kann man mit Sicherheit sagen: Drei Studien zeigen übereinstimmend, dass die Konsolidierung nicht notwendig ist. Für die Patienten ist das ein gutes Ergebnis, da sie nach der Radiochemotherapie schon ziemlich geschwächt sind.

Die zweite, mit Spannung erwartete Studie war eine adjuvante Studie mit Erlotinib versus Placebo nach Resektion des Tumors und Chemotherapie (2). Hier zeigte sich kein Unterschied im Überleben - und zwar bei allen Patienten, nicht nur bei den EGFR-mutierten. Das heißt, in der adjuvanten Situation, wenn keine messbare Tumorläsion vorhanden ist, macht es keinen Sinn, Erlotinib als adjuvante Therapie einzusetzen. Das stützt die Hypothese, dass sog. Mikrometastasen mit TKI-Therapie nicht sinnvoll beeinflusst werden können. Vorstellbar wäre eine Immuntherapie, so dass der Körper selbst die Mikrometastasen bekämpft. Mit diesem Ansatz würde ich einen Erfolg sehen. Natürlich sollte eine Chemotherapie durchgeführt werden, doch ist dafür keine hohe Dosis nötig, und eine adjuvante Therapie mit neuen Substanzen muss immer geprüft werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was ist Ihnen bei den zielgerichteten Therapien aufgefallen?

Schütte:
Es gibt eine interessante Studie beim fortgeschrittenen, EGFR-mutierten nicht-Plattenepithelkarzinom der Lunge, die erstmals bei Patienten mit aktivierender EGFR-Mutation Bevacizumab zusätzlich zu Erlotinib im Vergleich zu Erlotinib allein untersuchte (3). Mit der Kombination Bevacizumab plus Erlotinib konnte erstmals ein sehr guter Vorteil im progressionsfreien Überleben gezeigt werden. Die Daten zum Gesamtüberleben wurden noch nicht präsentiert, doch der Vorteil im progressionsfreien Überleben ist sehr ausgeprägt. Das bedeutet, dass auch für Patienten mit EGFR-mutierten Tumoren die Zugabe von Bevacizumab absolut sinnvoll ist. Aus meiner Sicht ist das eine sehr interessante positive Studie, die auch schon praktische Relevanz hat, weil Bevacizumab verfügbar ist.

Eine weitere Studie, die sehr großes Aufsehen erregt hat, war die Phase-III-Studie METLung mit dem MET-Inhibitor Onartuzumab bei vorbehandelten Patienten mit NSCLC-Stadium IIIb oder IV, die negativ war (4). Dies hatte man nicht erwartet, weil zuvor eine Phase-II-Studie ein eindeutig positives Ergebnis gezeigt hatte. Untersucht wurde in dieser randomisierten Phase-III-Studie die Kombination aus Onartuzumab plus Erlotinib versus Erlotinib. Die Addition von Onartuzumab führte weder zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens noch des progressionsfreien Überlebens oder der Ansprechrate.

Die Analyse zweier Studien mit Afatinib - LUX-Lung 3 und LUX-Lung 6 - bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC mit EGFR-Mutation halte ich auch für eine sehr wichtige Studie (5). Erstmals konnte ein Überlebensvorteil mit einem Tyrosinkinaseinhibitor gegenüber einer Chemotherapie bei NSCLC-Patienten mit EGFR-mutierten Tumoren gezeigt werden. Bisher haben Studien mit TKI´s zwar immer einen großen Vorteil im progressionsfreien Überleben gezeigt, aber keinen Überlebensvorteil. Ganz spannend ist, dass es einen Unterschied zwischen den beiden großen Mutationen, der Del19 und der Punktmutation im Exon21, gab. Nur bei der Del19-Mutation war der Unterschied im Gesamtüberleben sehr stark ausgeprägt in einem Überlebensvorteil von über einem Jahr, während Patienten mit Exon21-Mutation weniger profitierten. Das Ergebnis ist auch deshalb sehr interessant, weil man bisher immer davon ausgegangen ist, dass es keinen Unterschied macht, ob nun eine Del19 oder Exon21-Mutation vorliegt. Nun scheint es doch so zu sein, dass es sich um zwei verschiedene Tumortypen handelt.

Noch sehr vielversprechend sind die beiden Studien mit Ramucirumab (6) und Necitumumab (7). Ramucirumab hatte in Kombination mit Docetaxel zu einem signifikanten Überlebensvorteil versus Docetaxel alleine in der Zweitlinientherapie des NSCLC geführt. Ramucirumab ist ein multimodaler Antikörper gegen VEGFR und wird auch beim Magenkarzinom eingesetzt. Im Moment führt dieses Ergebnis noch zu keiner Therapieumstellung, da Ramucirumab beim NSCLC noch nicht zugelassen ist. Der Vorteil ist signifikant, die Frage ist jetzt, was die Zulassungsbehörde sagen wird.

Fast noch etwas spannender ist Necitumumab. Dabei handelt es sich um einen gegen den EGF-Rezeptor gerichteten Antikörper, der einen signifikanten Überlebensvorteil beim Plattenepithelkarzinom zeigen konnte. Das Ergebnis ist deshalb so aufsehenerregend, weil es beim Plattenepithelkarzinom seit gut 10 Jahren praktisch keine Innovation mehr gab. Auch hier müssen wir noch die Zulassung abwarten.

Das Problem mit der Zulassung kennen wir ja noch von der FLEX-Studie mit Cetuximab. Auch da gab es einen signifikanten Vorteil, den die EMA allerdings als nicht ausreichend ansah - aus meiner Sicht eine sehr merkwürdige Entscheidung. Der Vorteil ist statistisch signifikant und der Zulassungsbehörde ist er nicht signifikant genug. Das hebelt die allgemein akzeptierte mathematische Begründung aus. Ich hoffe, dass beide Substanzen zugelassen werden.

JOURNAL ONKOLOGIE: Gab es auch etwas Neues aus dem Bereich Chemotherapie?

Schütte: Zur Erhaltungstherapie beim NSCLC wurde eine Phase-II-Studie vorgestellt, die für nab-Paclitaxel einen Vorteil gezeigt hat. Diese kleine Phase-II-Studie war beeindruckend (8).

JOURNAL ONKOLOGIE: Als Hoffnungsträger bei vielen Tumorarten gelten die sog. Checkpoint-Inhibitoren, PD-1- oder PD-L1-Antikörper. Wie sehen Sie diese Entwicklung?

Schütte: Das Konzept ist sehr schlüssig. Tumoren entwickeln Escape-Mechanismen, die durch Antikörper ausgeschaltet werden, so dass das Immunsystem wieder voll angreifen kann. Auch hier gibt es sensationelle Einzelberichte aber keine großen Studien beim Lungenkrebs. Ich bin aber sehr hoffnungsvoll, dass die Checkpoint-Inhibitoren in die Therapie des Lungenkrebses Einzug halten werden. Doch wir müssen die Ergebnisse der Phase-III-Studien abwarten. Die Phase-III-Studie mit Onartuzumab war negativ, obwohl ich aufgrund der Phase-II-Studie keinen Zweifel hatte, dass das Ergebnis positiv sein würde.

JOURNAL ONKOLOGIE: Was wird in nächster Zeit spannend werden?

Schütte: Aus praktischer Sicht richtig spannend im nächsten halben Jahr wird sein, ob Ramucirumab und Necitumumab zugelassen werden, und auch, ob nab-Paclitaxel zugelassen wird. Die Entwicklung bei den PD-L1-Antikörpern wird auch nächstes Jahr beim ASCO noch nicht so weit sein, dass man über Zulassungen beim Lungenkrebs reden kann.

Für eine Phase-III-Studie mit PD-L1 in der Secondline beim NSCLC bin ich Leiter der klinischen Prüfung für Deutschland. Ich bin hoffnungsvoll, doch man hat eben auch schon viele Überraschungen erlebt.

Vielen Dank für das Gespräch!


Literaturhinweise:
(1) Park K et al. A Multinational Phase III Randomized Trial With or Without Consolidation Chemotherapy using Docetaxel and Cisplatin After Concurrent Chemoradiation in Inoperable Stage III Non-Small Cell Lung Cancer (CCheIN). ASCO 2014, Abstr. 7500.
(2) Kelly K et al. A Randomized, Double-Blind Phase 3 Trial of Adjuvant Erlotinib vs. Placebo Following Complete Tumor Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy in Patients With Stage IB-IIIA EGFR Positive (IHC/FISH) Non-Small Cell Lung Cancer: RADIANT Results. ASCO 2014, Abstr. 7501.
(3) Kato T et al. Erlotinib plus bevacizumab (EB) versus erlotinib alone (E) as first-line treatment for advanced EGFR mutation-positive nonsquamous non-small cell lung cancer (NSCLC): An open-label randomized trial. ASCO 2014, Abstr. 8005.
(4) Spigel DR et al. Onartuzumab plus erlotinib versus erlotinib in previously treated stage IIIb or IV NSCLC: Results from the pivotal phase III randomized, multicenter, placebo-controlled METLung (OAM4971g) global trial. ASCO 2014, Abstr. 8000.
(5) Yang J. Overall survival (OS) in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring common (Del19/L858R) epidermal growth factor receptor mutations (EGFR mut): Pooled analysis of two large open-label phase III studies (LUX-Lung 3 (LL3) and LUX-Lung 6 (LL6)) comparing afatinib with chemotherapy (CT). ASCO 2014, Abstr. 8004^.
(6) Perol M REVEL. A randomized, double-blind, phase III study of docetaxel (DOC) and ramucirumab (RAM; IMC-1121B) versus DOC and placebo (PL) in the second-line treatment of stage IV non-small cell lung cancer (NSCLC) following disease progression after one prior platinum-based therapy. ASCO 2014, Abstr. LBA8006^.
(7) Thatcher N. A randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin (GC) chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY3012211) versus GC alone in the first-line treatment of patients (pts) with stage IV squamous non-small cell lung cancer (sq-NSCLC). ASCO 2014, Abstr. 8008.
(8) Yang J et al. A phase II trial of first-line nab-paclitaxel/carboplatin versus gemcitabine/carboplatin in advanced squamous cell carcinoma of the lung (CTONG1002). J Clin Oncol. 2014; 32:5s (suppl; abstr 8085).


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