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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Mai 2019 ALL-Patienten mit minimaler Resterkrankung können von Blinatumomab profitieren

Akute lymphatische Leukämie

Im Januar 2019 hat Blinatumomab (BLINCYTO®) eine Zulassungserweiterung erhalten: Das bispezifische T-Zell-verstärkende Antikörperkonstrukt (BiTE®) ist nun auch indiziert als Monotherapie bei erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom (Ph)-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer akuter lymphatischer Leukämie (ALL) in erster oder zweiter kompletter Remission (CR) mit einer minimalen Resterkrankung (MRD) von mindestens 0,1%. Basis der Zulassungserweiterung ist die Phase-II-Studie BLAST. Damit ist Blinatumomab die erste und einzige zugelassene Therapie bei ALL mit MRD.
Zu jedem Zeitpunkt unter und nach Therapie der ALL ist die MRD ein hochsignifikanter Prognosefaktor. Nach der aktuellen Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) sollte sie daher bei allen Patienten bestimmt werden (1). Eine MRD liegt vor, wenn leukämische Blasten in hochsensiblen Testmethoden mit einer Nachweisgrenze von 10-4 festgestellt werden. Das entspricht dem Nachweis einer Leukämiezelle in 10.000 normalen Zellen (1). Patienten, bei denen trotz intensiver Induktions- und/oder Konsolidierungs-Polychemotherapie eine MRD persistiert oder ein molekulares Rezidiv auftritt, zählen zur Hochrisiko-Gruppe, da sie sehr häufig ein hämatologisches Rezidiv entwickeln (2). Etwa 30% aller erwachsenen Patienten mit Ph-negativer B-Zell-Vorläufer ALL weisen trotz einer hämatologischen CR nach einer intensiven Kombinationschemotherapie noch eine MRD auf (2, 3). Bislang gab es für diese Situation keine zugelassene Standardtherapie.


MRD-Negativität bei 8 von 10 Patienten

Mit Blinatumomab kann die Mehrheit der Patienten mit einer CR und einer persistierenden MRD eine MRD-Negativität erreichen, wie die offene, einarmige Phase-II-Studie BLAST zeigte. Die internationale, multizentrische Studie prüfte die Wirksamkeit der Chemotherapie-freien Behandlung mit Blinatumomab bei 116 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierter ALL, die nach 3 oder mehr Blöcken einer intensiven Chemotherapie zwar eine hämatologische CR erreicht hatten, aber eine MRD ≥ 10-3 aufwiesen (3). Die Patienten erhielten im Rahmen der Studie bis zu 4 Zyklen Blinatumomab in einer Dosis von 15 µg/m2 (äquivalent der empfohlenen Dosis von 28 µg/Tag) pro Tag als Dauerinfusion über 4 Wochen, jeweils gefolgt von 2 Wochen Pause. Nach Abschluss des ersten Zyklus wurde an Tag 45 mit Hilfe der Echtzeit-Polymerasekettenreaktion (rtPCR) der MRD-Wert bestimmt. Ein MRD-Ansprechen (MRD-Negativität) erreichten zu diesem Zeitpunkt 88 von 113 Patienten, für die das MRD-Ergebnis an Tag 45 dokumentiert war (78%) (3). Ab diesem Zeitpunkt konnten Patienten auch nach Ermessen des behandelnden Arztes eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) erhalten.
 
Abb. 1: Von Blinatumomab profitierten MRD-positive Patienten sowohl in Erstlinie als auch im Rezidiv (mod. nach (6)). Komplettes MRD-Ansprechen war definiert als kein Nachweis einer Amplifikation von Zielgenen bei einer Mindestsensitivität von 10-4. Umfasst alle Patienten mit Messung des MRD-Ansprechens (n=107). CR1=erste hämatologische Komplettremission, CR2+=zweite oder spätere hämatologische Komplettremission
Abb. 1: Von Blinatumomab profitierten MRD-positive Patienten sowohl in Erstlinie als auch im Rezidiv (mod. nach (6))



Längeres Überleben bei Patienten ohne MRD

In der Primäranalyse betrug das mediane Gesamtüberleben (OS) 36,5 Monate (3). Das ist deutlich höher als das OS von etwa 2 Jahren, das kürzlich in einer Metaanalyse für erwachsene Patienten mit ALL und MRD nach Chemotherapie gefunden wurde (4). Eine Landmark-Analyse zeigte, dass eine MRD-Negativität an Tag 45, die mit Blinatumomab bei einer Mehrzahl der Patienten erreicht werden konnte, auch mit einem signifikanten OS-Vorteil einherging. Das mediane OS lag bei Patienten mit MRD-Ansprechen auf Blinatumomab bei 38,9 Monaten, bei fehlendem MRD-Ansprechen dagegen nur bei 12,5 Monaten (p=0,002) (3). Die Therapie mit Blinatumomab wies dabei ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil mit im Allgemeinen gut handhabbaren Nebenwirkungen auf. 13% der Patienten entwickelten eine Neurotoxizität von Grad 3 oder 4, 2% ein entsprechend ausgeprägtes Zytokinfreisetzungssyndrom. Blinatumomab hat eine kurze Halbwertszeit. Daher kann bei auftretenden Nebenwirkungen die Dauerinfusion kurzfristig unterbrochen werden, wodurch z.B. neurologische Symptome bei über 80% der -Patienten abklingen können (5).

Anlässlich der Jahrestagung der Amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) 2018 in San Diego wurden die Langzeitdaten der BLAST-Studie mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von über 4 Jahren (53,1 Monaten) vorgestellt (6). Das mediane OS lag weiterhin bei 36,5 Monaten. Die Ergebnisse der Langzeitauswertung bestätigen die Bedeutung des Erreichens einer MRD-Negativität für die Prognose. Während bei Patienten ohne MRD-Ansprechen das OS bei 12,5 Monaten lag (p=0,002), lebte in der Gruppe der Patienten mit MRD-Ansprechen auf Blinatumomab zum Zeitpunkt der Auswertung noch die Hälfte der Patienten (medianes OS noch nicht erreicht), und es zeichnete sich ein Plateau der Überlebenskurve ab.


Patienten profitieren von früher Therapie

Besonders ausgeprägt war der OS-Vorteil bei einem MRD-Ansprechen unter Blinatumomab-Therapie, wenn die Patienten Blinatumomab nach hämatologischer CR in der Erstlinientherapie wegen einer weiter bestehenden MRD erhalten hatten (CR1; Abb. 1A). Das mediane OS war hier bei einem MRD-Ansprechen auf die Blinatumomab-Therapie ebenfalls noch nicht erreicht und lag bei fehlendem Ansprechen bei 10,6 Monaten. Aber auch Patienten mit rezidivierter ALL und zweiter CR mit MRD-Nachweis profitieren von der Therapie mit Blinatumomab (Abb. 1B).

74 Patienten (67%) hatten in anhaltender CR unter Blinatumomab eine allogene HSCT erhalten. Auch hier war das mediane OS der transplantierten Patienten mit MRD-Ansprechen unter Blinatumomab-Therapie noch nicht erreicht und lag bei MRD-Nichtansprechen bei 16,1 Monaten.

Aufgrund der großen prognostischen Bedeutung der MRD auch für die Stammzelltransplantation hatte bereits 2018 die Leitlinie der DGHO empfohlen, Patienten, die nach Konsolidation I ein molekulares Therapieversagen zeigen, vor der HSCT einer möglichst zielgerichteten Therapie zu unterziehen, um ein Frührezidiv zu vermeiden und die Ergebnisse der HSCT zu verbessern (1). Bei B-Zell-Vorläufer ALL wurde schon zu diesem Zeitpunkt Blinatumomab empfohlen (1).
 
Durch die Zulassungserweiterung, basierend auf den Ergebnissen der BLAST-Studie, steht Blinatumomab als dringend benötigte Behandlungsoption nun ab sofort allen Patienten mit Ph-negativer, CD19-positiver B-Zell-Vorläufer ALL in erster oder zweiter CR mit MRD ≥ 0,1% zur Verfügung (5).


Mit freundlicher Unterstützung der Amgen GmbH

 
BiTE®-Antikörperkonstrukte

BiTE® („Bispecific T-cell Engager“)-Antikörperkonstrukte repräsentieren eine Art von Immuntherapie ohne assoziierte Chemotherapie. Die modifizierten Antikörperkonstrukte vereinen spezifische Bindungseigenschaften von 2 Antikörpern: Eine Domäne bindet spezifisch an ein Antigen von Krebszellen, die andere an den CD3-Rezeptor von T-Zellen (1, 2). BiTE®-Antikörperkonstrukte unterstützen so die T-Zellen des körpereigenen Immun-systems bei der Erkennung und Zerstörung von Tumorzellen. Das Konstrukt fungiert als Brücke zwischen dem CD3-Rezeptor der T-Zellen und einem spezifischen Rezeptor auf der Tumorzelle, indem es gleichzeitig an beide Zelltypen bindet. Auf diese Weise bringen die BiTE®-Antikörperkonstrukte die T-Zellen in eine enge räumliche Nähe zu den betreffenden Tumorzellen, wodurch eine gezielte T-Zell-vermittelte Immunantwort gegen die Tumorzellen hervorgerufen werden kann (1). Die Folge ist eine T-Zell-vermittelte Apoptose der Tumorzellen. Das erste therapeutisch eingesetzte BiTE®®-Antikörper-konstrukt ist Blinatumomab.

(1) Nagorsen D et al. Exp Cell Res 2011; 317: 1255-1260.
(2) Baeuerle PA et al. Curr Opin Mol Ther 2009; 11:22-30.

Literatur:

(1) Gökbuget N et al. Onkopedia Leitlinie Akute Lymphatische Leukämie (ALL). Stand: Februar 2018. https://www.onkopedia.com/de/-onkopedia/guidelines/akute-lymphatische-leukaemie-all/@@view/html/index.html, zuletzt abgerufen 14.01.2019.
(2) Gökbuget N et al. Blood 2012;120:1868-76.
(3) Gökbuget N et al. Blood 2018;131:1522-31.
(4) Berry DA et al. JAMA Oncol 2017;3:e170580.
(5) Fachinformation BLINCYTO®, Stand Jan. 2019.
(6) Gökbuget N et al. Abstract 554 und Vortrag bei: 60th ASH Annual Meeting & Exposition of the American Society of Hematology; December 1-4, 2018; San Diego, CA, USA.


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