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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

20. Juli 2012 Molekulare Targeted-Therapie mit PD-1-Inhibitor sorgte für Aufsehen

ASCO 2012 – Targeted-Therapie

„Anti-PD-1“ (BMS-936558) ist eine neue Target-Substanz, die dieses Jahr auf dem ASCO viel Beachtung erfahren hat. Die Aufregung war deshalb so groß, weil der PD-1-Inhibitor bei sehr aggressiven und stark vorbehandelten Tumoren wie u.a. dem metastasierten Melanom, dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) und dem Nierenzellkarzinom nicht nur eine vergleichsweise hohe, sondern auch eine rasche und lang anhaltende Wirkung gezeigt hat, die beim Lungenkrebs auch unabhängig von histologischen Subtypen war.

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Bei dem PD-1-Inhibitor BMS-936558 handelt es sich um einen voll humanisierten Antikörper, der die Interaktion der Rezeptoren „programmed death-1“ (PD-1) und „programmed death ligand 1“ (PD-L1) blockiert. Der PD-1-Rezeptor wird von aktivierten T-Zellen exprimiert und PD-L1 wird von vielen Tumorzellen überexprimiert. Der Antitumoreffekt, der in den präklinischen Studien festgestellt wurde, beruht auf der Blockade der Interaktion von PD-1 auf der aktivierten T-Zelle und PD-L1 auf dem Tumor (Abb. 1) und kann deshalb als eine Targeted-Immuntherapie bezeichnet werden.

 

Abb. 1: Wirkmechanismus des PD-1-Inhibitors (2, 3).

 

In einer Phase-I-Studie mit BMS-936558, die Julie R. Brahmer vorstellte, erhielten die Patienten mit verschiedenen weit fortgeschrittenen, progredienten Tumoren (Melanom, NSCLC, Nierenzellkarzinom, kolorektales Karzinom, kastrationsresistentes Prostatakarzinom) den Antikörper alle 2 Wochen als Infusion (1). 236 Patienten, die mit der Behandlung vor Juli 2011 begannen, waren im Februar 2012 evaluierbar. Bei 76 Patienten mit NSCLC (39% Plattenepithelkarzinome, 60% nicht-Plattenepithelkarzinome) konnte die klinische Wirksamkeit bestimmt werden. Die Rate an kompletten und partiellen Remissionen (CR/PR) lag in diesem mit Platin-Derivaten und Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) stark vorbehandelten Kollektiv bei 18%, das progressionsfreie Überleben (PFS) nach 24 Monaten lag bei 26%. Obwohl BMS-936558 bei allen histologischen Subtypen aktiv war, zeigte sich beim Plattenepithelkarzinom auch ein Trend für ein längeres Gesamtüberleben.

 

Patienten mit metastasiertem malignen Melanom zeigten eine Ansprechrate von 28%, bei Patienten mit metastasiertem Nierenzellkarzinom betrug sie 27% (Tab. 1). Das Ansprechen war von langer Dauer: Bei 20 von 31 Patienten, die über ein Jahr beobachtet wurden, hielt das Ansprechen länger als ein Jahr an. Kein Ansprechen zeigten jedoch Patienten mit Kolorektalkarzinom (n=19) und Patienten mit kastrationsresistentem Prostatakarzinom (n=13).

 

Tab. 1: Gesamtansprechen (ORR) der verschiedenen Tumorentitäten auf den PD-1-Inhibitor.

 

In einer Analyse der Tumorbiopsien von 42 Patienten mit unterschiedlichen Tumoren (vor Therapie mit dem PD-1-Inhibitor) konnte eine Korrelation zwischen der PD-L1-Expression mit dem klinischen Ansprechen festgestellt werden. Von den 17 Patienten, deren Tumor kein PD-L1 exprimierte (PD-L1(-)) sprach kein einziger auf den PD-1-Inhibitor an. Von den 25 Patienten, die PD-L1 exprimierten (PD-L1(+)) sprachen 9 mit einer kompletten oder partiellen Remission an.

 

Anti-PD-1 wurde in Dosierungen von 0,1-10 mg/kg appliziert, eine maximal tolerierbare Dosis wurde nicht festgestellt, und es bestand auch keine Korrelation zwischen Dosis und Häufigkeit unerwünschter Ereignisse. Die Therapie wurde als gut verträglich eingestuft mit unerwünschten Ereignissen der Grade 3 und 4 von insgesamt 14% und von 8% bei Patienten mit NSCLC. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse (≥ 5%) waren Fatigue, Rash, Diarrhoe und Pruritus. Es gab 3 Todesfälle aufgrund einer Pneumonitis, die mit der Therapie in Verbindung gebracht wurden. 15 Patienten beendeten die Therapie vorzeitig aufgrund von Toxizität.

 

 In den letzten Jahren konnten durch zielgerichtete Therapien an onkogen definierten Targets große Fortschritte in der thorakalen Onkologie erzielt werden. Allerdings wird die tägliche Klinik immer noch durch viele Patienten bestimmt, bei denen wir keines dieser attraktiven Therapieziele diagnostizieren können. Ein neuer vielversprechender Therapieansatz ist die Immuntherapie durch Reaktivierung der T-Lymphozyten-vermittelten Immunreaktion. Die Ansprechraten bei vorbehandelten Patienten mit einem fortgeschrittenen Lungenkarzinom durch eine Monotherapie mit dem Anti-PD-1-Antikörper BMS-936558 sind sehr ermutigend, so dass nun eine Reihe von direkt vergleichenden Studien zwischen konventioneller Chemotherapie und Immuntherapie bei vorbehandelten Patienten initiiert wurden. Insgesamt gibt es mittlerweile viele Hinweise, dass auch beim Lungenkarzinom die Immuntherapie ein sehr interessanter Therapieansatz ist, der das Spektrum der Behandlungsmöglichkeiten erheblich erweitern könnte.

 

In der Diskussion bemerkte Giuseppe Giaccone, dass BMS-936558 nach den vorliegenden Daten scheinbar besser toleriert wird als Ipilimumab, trotz beobachteter Pneumonitis.

Besondere Beachtung würde die Wirksamkeit des PD1-Inhibitors bei Plattenepithelkarzinomen verdienen, so Giaccone weiter, da bei diesen Tumoren aktuell keine Target-Substanzen zur Verfügung stehen.

as

Literaturhinweise:

(1) Topalian SL, et al. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr CRA2509)
(2) Keir ME, et al. Annu Rev Immunol 2008
(3) Pardoll DM. Nat Rev Cancer 2012

 


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