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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

20. April 2011 Zielgerichtete Therapien beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom

Barbara Schmalfeldt, Frauenklinik der Technischen Universität München.

Das Ovarialkarzinom ist das zweithäufigste Genitalkarzinom der Frau, verursacht jedoch die meisten Todesfälle von allen gynäkologischen Tumoren. Bei 75% der Patientinnen liegt bei Diagnosestellung bereits ein fortgeschrittenes Stadium (FIGO IIB-IV) vor. Im Rahmen von Studien wird derzeit die Effektivität von zielgerichteten Therapien wie z.B. die Inhibition der Signaltransduktion, der Angiogenese sowie immunologische und gentherapeutische Therapiekonzepte in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms untersucht. Die meisten Daten liegen zur Therapie mit Bevacizumab vor. In drei Studien der Phase III (ICON 7/AGO OVAR 11, GOG 218, OCEANS) konnte bei Patientinnen mit Erstdiagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms, die zusätzlich zur Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab erhalten hatten, ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben im Vergleich zum Standard nachgewiesen werden.
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Fachinformation
Das epitheliale Ovarialkarzinom ist gekennzeichnet durch die intraperitoneale Tumorausbreitung im gesamten Abdomen vom kleinen Becken bis zum Zwerchfell. Die lymphogene Dissemination erfolgt entlang der ovariellen Gefäßbündel in die paraaortalen und über die Parametrien in die pelvinen Lymphknotenstationen. Bei 10% der Ovarialkarzinome findet sich eine erhebliche Peritonealkarzinose bei nur gering oder gar nicht betroffenen Ovarien. Klinisch und prognostisch entsprechen sie Ovarialkarzinomen im Stadium FIGO III. Für sie gelten die gleichen Therapiekriterien wie für das primär peritoneal metastasierte Ovarialkarzinom.

Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine apparative diagnostische Maßnahme, die ein operatives Staging beim Ovarialkarzinom ersetzen kann. Ebenso existieren keine zuverlässigen präoperativen Selektionskriterien zur Einschätzung der Operabilität.

Fortgeschrittenes Ovarialkarzinom (FIGO IIB-IV)

Der postoperative Tumorrest ist nach dem Stadium stärkster, unabhängiger Prognoseparameter und ist derzeit der einzige Faktor, der sich effektiv beeinflussen lässt. Die beste Prognose haben Patientinnen, die postoperativ keinen Tumorrest aufweisen [1, 2]. Patientinnen mit Resttumor < 1 cm haben ebenfalls einen signifikanten Überlebensvorteil gegenüber Patientinnen mit Resttumor > 1cm, der Benefit ist aber wesentlich kleiner im Vergleich zur kompletten Tumorresektion. Deshalb ist die makroskopisch komplette Tumorresektion das Ziel der Operation. In Deutschland konnten 2004 – entsprechend den Daten der Qualitätssicherungserhebung – ungefähr 40% der Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom makroskopisch tumorfrei operiert werden [3]. Ein sogenannter optimaler Tumorrest von kleiner 1 cm wird in Deutschland derzeit bei 60% der Patientinnen erzielt [3]. Ziel sollte jedoch ein Anteil von mindestens 85% sein. Hier besteht somit ein erheblicher Verbesserungsbedarf.

Im Anschluss an die Operation ist die Platin- und Taxanhaltige Chemotherapie über 6 Zyklen Standard beim fortgeschrittenen Ovarialkarzinom. Die Kombination aus beiden Substanzen ist nach dem Ergebnis einer Metaanalyse der hierzu vorhandenen Studien der Platin-Monotherapie überlegen. Die beste Datenlage im Hinblick auf Wirkung, Nebenwirkung und Applikationsform existiert für den Einsatz von Paclitaxel (175 mg/m2 über 3 h i.v.) und Carboplatin (AUC 5). Die Japanische Studiengruppe hat die konventionelle dreiwöchentliche Gabe der Kombinationstherapie mit einer wöchentlichen Applikation von Paclitaxel in einer Dosierung von 80 mg/m2 pro Woche plus Carboplatin dreiwöchentlich verglichen. Es konnte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im experimentellen Arm auf 29 Monate gegenüber der Standardtherapie mit 17 Monaten gezeigt werden [4, 5]. Auch das Gesamtüberleben unterschied sich nach 2 Jahren deutlich zugunsten des experimentellen Armes mit 77,7% (Standardarm) und 83,6% (experimenteller Arm) (p=0,05). In der Studie wurde jedoch eine hohe Rate an Therapieabbrüchen aufgrund der Toxizität der hohen Paclitaxeldosis registriert. In zwei kleineren Studien hatte die wöchentliche Taxan-Gabe gegenüber der dreiwöchentlichen Therapie keinen Überlebensvorteil. Aus diesen Gründen ist derzeit keine Änderung der Standardtherapie erforderlich. Bisher konnte somit weder durch die Addition weiterer Zytostatika als Triplet oder als Sequenz- bzw. Erhaltungstherapie, noch durch Verlängerung der Therapie oder Dosiseskalation ein Vorteil gegenüber der konventionellen Kombinationstherapie aus Platin und Taxan über 6 Zyklen nachgewiesen werden [6]. Das gleiche gilt bisher für molekularbiologisch gerichtete Ansätze.

Zielgerichtete Therapien

Im Rahmen von Studien wird derzeit die Effektivität von zielgerichteten Therapien wie z.B. die Inhibition der Signaltransduktion, der Angiogenese, sowie immunologische und gentherapeutische Therapiekonzepte in der Primärtherapie des Ovarialkarzinoms untersucht. Die meisten Daten liegen zur Therapie mit Bevacizumab vor. Bevacizumab bindet VEGF und hemmt hierdurch die Tumorneoangiogenese. In Studien beim rezidivierten Ovarialkarzinom konnte mit Bevacizumab in der Monotherapie ein Ansprechen von 16-18% erreicht werden [7, 8]. Dies ist mit den Remissionsraten, die mit etablierten Zytostatika in der Rezidivsituation erreicht werden, vergleichbar. In zwei Studien der Phase III ICON 7/AGO OVAR 11 und GOG 218 konnte bei Patientinnen mit Erstdiagnose eines fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms, die zusätzlich zur Chemotherapie eine Erhaltungstherapie mit Bevacizumab über 12 bis 15 Monate erhalten hatten, ein Vorteil für das progressionsfreie Überleben von 1,7 bzw. 3,7 Monaten im Vergleich zum Standard nachgewiesen werden. Bisher sind die optimale Anwendungsdauer und die Selektionsparameter für das geeignete Patientenkollektiv nicht definiert, sodass die Anwendung außerhalb von Studien nicht empfohlen werden kann.

Zur Zeit werden verschiedene niedermolekulare multifunktionelle Rezeptor-Tyrosinkinase-Inhibitoren, die den VEGF- und PDGF-Rezeptor sowie c-Kit als molekulares Target haben und gleichzeitig Angiogenese und Zellproliferation hemmen können, in Phase-III-Studien beim Ovarialkarzinom getestet. Hierzu gehören BIBF 1120 (Vargatef) und GW786034 (Pazopanib), die in der Erstlinientherapie im Rahmen der AGO-OVAR 12 und AGO-OVAR 16 Studie untersucht werden (www.ago-ovar.de).

Abagovomab ist ein in Deutschland entwickelter muriner monoklonaler antiidiotypischer Antikörper, der das CA125-Antigen funktionell imitiert. In der Rezidivsituation konnte bei Patientinnen mit Ansprechen auf Second- oder Third-line-Therapie in 100% der Fälle eine Immunantwort erzielt werden [9, 10]. Die Effektivität dieses antiidiotypischen Antikörpers gegen CA125 wurde in einer internationalen multizentrischen Phase-III-Studie in der Primärtherapie bei Patientinnen mit Komplettremission nach 6 Zyklen Carboplatin/Paclitaxel untersucht [11]. Ergebnisse zum Ansprechen werden 2011 erwartet.

0 Prof. Dr. med. Barbara Schmalfeldt

Frauenklinik der Technischen
Universität München
Ismaninger Str. 22
81675 München

Email: barbara.schmalfeldt@lrz.tum.de


Interview mit Prof. Dr. med. Barbara Schmalfeldt, Frauenklinik München

Frau Professor Schmalfeldt, Bevacizumab hat in Kombination mit Chemotherapie und anschließend als Erhaltungstherapie im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Frauen mit neu diagnostiziertem Eierstockkrebs inzwischen in drei großen Phase-III-Studien zeigen können (GOG 218, ICON 7 und OCEANS). Ist Bevacizumab damit eine Standardtherapieoption für Erstlinientherapie des Ovarialkarzinoms?

Die Vorteile im progressionfreien Überleben in den beiden Firstline-Studien waren gering – 1,7 bzw. 3,7 Monate in ICON 7/AGO OVAR 11 bzw. GOG 218 gegenüber einer 15 Monate- langen Therapie. Der Vorteil im progressionsfreien Überleben wurde vor allem bei den Patientinnen mit Tumorrest beobachtet. In ICON 7 war nach Absetzen der Therapie kein Effekt mehr nachweisbar. Deshalb sind noch viele Fragen offen: Wie lange soll die Therapie durchgeführt werden? Welche Patientinnengruppe hat den größten Benefit? Die Fragen werden jetzt in der nachfolgenden Studie OVAR 17 geprüft werden. Solange diese Fragen nicht beantwortet sind, ist Bevacizumab kein neuer Standard in der First-line-Therapie des Ovarialkarzinoms.

Wie sind Ihre Erfahrungen zur Verträglichkeit von Bevacizumab/Chemotherapie bei den Patientinnen mit Ovarialkarzinom? Worauf ist besonders zu achten?

Die Verträglichkeit von Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung war sehr gut. Gastrointestinale Perforationen, die gefürchtetste Nebenwirkung, waren nicht erhöht im Vergleich zur Kontrollgruppe. Ebenso waren venös thromboembolische Ereignisse nicht signifikant unterschiedlich in beiden Behandlungsarmen. Zu beachten ist ein behandlungsbedürftiger Anstieg des arteriellen Blutdrucks bei 23% der Patientinnen unter Bevacizumab-Gabe.

Profitieren Patientinnen mit fortgeschrittenem Ovarialkarzinom auch unabhängig vom Tumorrest von Bevacizumab?

In den vorliegenden Studien war der Vorteil für Patientinnen mit Tumorrest > 1 cm größer als bei Patientinnen mit Tumorrest < 1 cm. Dies muss weiter untersucht werden. Es ist Aufgabe der neuen Studie, das Patientinnenkollektiv zu identifizieren, das von der Bevacizumab-Gabe am meisten profitiert.

Kein statistisch signifikanter Vorteil beim progressionsfreien Überleben fand sich in der GOG 0218 bei jenen Patientinnen, die Bevacizumab zusätzlich zur Chemotherapie, aber nicht als Erhaltungstherapie erhalten hatten. Hat Bevacizumab das größere Potential in der Erhaltung?

Aufgrund präklinischer Daten war der größte Effekt bei der simultanen Gabe mit Paclitaxel zu erwarten. Dies hat sich jetzt in den Studiendaten nicht bestätigt. Auch hierzu müssen in einem begleitenden translationalen Projekt zur kommenden Studie Angiogenesemarker und Faktoren, die die Angiogenese stimulieren, untersucht werden. Dieses Phänomen muss weiter charakterisiert werden, um das optimale Anwendungsfenster für Bevacizumab zu definieren.

Welche Kriterien, Marker oder Surrogatmarker eignen sich am besten, um ein Ansprechen auf Bevacizumab beurteilen zu können bzw. ein fehlendes Ansprechen?

Für Patientinnen mit und ohne Tumorrest wird die Bildgebung bewertet nach RECIST-Kriterien – ob im CT oder PET-CT spielt dabei keine Rolle.

Hat die Antikörpertherapie auch einen Stellenwert in der Neoadjuvanz?

Die neoadjuvante Therapie ist kein Standardvorgehen beim Ovarialkarzinom, da die Operabilität bisher präoperativ nicht zuverlässig eingeschätzt werden kann. Hinzu kommt, dass nach Bevacizumab-Gabe ein Intervall bis zur Operation eingehalten werden muss. Deshalb denke ich, dass Bevacizumab zunächst keinen Stellenwert in der Neoadjuvanz hat.

Bevacizumab ist momentan der am besten untersuchte Anti-körper beim Ovarialkarzinom, einige weitere Antikörper rücken jetzt nach. Welche haben Ihrer Meinung nach das größte Potential?

Der trifunktionelle bispezifische Antikörper Catumaxomab ist zur Behandlung des malignen Aszites beim Ovarialkarzinom zugelassen. Weiterhin warten wir auf Daten aus der Phase-III-Studie mit Abagovomab, einem antiidiotypischen Antikörper, der CA125 funktionell imitiert. Untersucht werden derzeit Multityrosinkinaseinhibitoren, welche die Angioneogenese inhibieren und oral gegeben werden können. Hierzu gehören BIBF 1120 (Vargatef) und GW786034 (Pazopanib), die in der Erstlinientherapie im Rahmen der AGO-OVAR-12- und AGO-OVAR-16-Studie untersucht werden (www.ago-ovar.de). Die Datenlage zu Bevacizumab ist sicher am umfassendsten.

In Anbetracht aller heute zur Verfügung stehenden Therapieoptionen – was ist der wichtigste Faktor in der Behandlung des Ovarialkarzinoms?

Entscheidend ist die radikale Operation mit dem Ziel, den gesamten Tumor zu entfernen.


Literatur:

1. du Bois A, et al. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d‘Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l‘Ovaire (GINECO). Cancer 2009. 115(6):1234-44.
2. Bristow RE, Chi DS (2006) Platinum-based neoadjuvant chemotherapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer: A meta-analysis. Gynecol Oncol 103:1070-1076
3. du Bois A, Rochon J, Lamparter C, et al. für die AGO-Organkommission Ovar, Ovarialkarzinom – Versorgungsstruktur und -qualität in Deutschland 2001-2004. Der Frauenarzt 2005. 46(7): 560-567.
4. Fujiwara K, Nagao S, Kigawa J, et al. (2007) Comparative phase II study of intraperitoneal (IP) versus intravenous (IV) carboplatin administration with IV paclitaxel in patients with bulky residual disease after primary debulking surgery for epithelial ovarian or primary peritoneal cancer: A Sankai Gynecology Study Group (SGSG) study. Suppl to J Clin Oncol 25 No 18S Part I: # 5584
5. Katsumata N, et al. Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2009. 374(9698): 1331-8.
6. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A, et al. (2004) Phase III randomized trial of Docetaxel-Carboplatin versus Paclitaxel-Carboplatin as first-line chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 96:1682-91
7. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, et al. (2007) Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol; 25(33):5165-71
8. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, et al. (2007) Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol; 25(33):5180-6
9. Pfisterer J, du Bois A, Sehouli J, et al. (2006). The anti-idiotypic antibody abagovomab in patients with recurrent ovarian cancer. A phase I trial of the AGO-OVAR. Ann Oncol (10):1568-77
10. Sabbatini P, Dupont J, Aghajanian C, et al. (2006) Phase I study of abagovomab in patients with epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer. Clin Cancer Res; 12(18):5503-10

www.ago-ovar.de

Quelle:


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