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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
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19. Juni 2006

Therapiemanagement: Capecitabin und das Hand-Fuß-Syndrom

Hendrik-Tobias Arkenau, Department of Medicine Royal Marsden Hospital, London, Klinik für Innere Medizin, Klinikum Bremen Ost.

Der Gebrauch von Capecitabin, einem oralen Fluoropyrimidin, hat in den letzten Jahren stetig zugenommen, da seine Wirkung vergleichbar mit infusionalem 5-Fluorouracil ist und Studien gezeigt haben, dass das Toxizitätsprofil vergleichbar geringer ausfällt (1). Capecitabin wird als Monosubstanz, aber auch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika, wie z.B. Oxaliplatin, Irinotecan oder Docetaxel verabreicht und ist für die Behandlung einer Reihe von Tumorentitäten zugelassen (2). Eine typische Nebenwirkung durch die Behandlung mit Fluoropyrimidinen, aber auch anderen Chemotherapeutika, wie z.B. Doxorubicin, Vinorelbin und Docetaxel ist das so genannte Hand-Fuss-Syndrom (HFS), oder die palmar-plantare Erythrodysästhesie (3-5). Das HFS erscheint als eine erythematöse Hautveränderung der Handinnenflächen und Fußsohlen und wird klinisch in drei verschiedene Stadien eingeteilt, das vom schmerzlosen Erythem ohne Beeinträchtigung des täglichen Lebens (Grad1) bis hin zur schmerzhaften ulzerativen Dermatitis, die zu Funktionseinschränkungen (Grad 3), führen kann.
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Capecitabin
5-Fluorouracil (5-FU) ist eines der am gebräuchlichsten Chemotherapeutika für die Behandlung solider Tumoren. 5-FU wird entweder als Bolus oder als Dauerinfusion verabreicht und häufig mit Leukovorin zur Effektivitätssteigerung kombiniert. Die Dauerinfusion von 5-FU kann mit Komplikationen, wie z.B. Portinfektionen oder System-Diskonnektion verbunden sein und kann von Patienten als belastend empfunden werden. Mit der Entwicklung des oralen Fluoropyrimidins Capecitabin steht eine Substanz zur Verfügung, die mit der 5-FU Applikation bezüglich Effektivität vergleichbar ist und auch ein geringeres Toxizitätsprofil besitzt.
Capecitabin wird von der Mukosa des Gastrointestinatraktes zu etwa 80% absorbiert und in weiteren drei Schritten zu seiner aktiven Substanz, dem 5-FU, umgewandelt.
Capecitabin ist durch die Amerikanische Food and Drug Administration (FDA) zur adjuvanten Behandlung des Dukes’ C Kolonkarzinoms, des metastasierten Kolonkarzinoms und Mammakarzinoms zugelassen.
Das orale Fluoropyrimidin wird generell gut von den Patienten toleriert und die meisten Nebenwirkungen verlaufen in einem moderaten Toxizitätsspektrum. Die typischen Nebenwirkungen fallen in hauptsächlich 4 Kategorien:

1. Gastrointestinale Nebenwirkungen, wie Übelkeit, Erbrechen, Stomatistis und Diarrhoe;
2. Dermatologische Nebenwirkungen, wie Hand-Fuß-Syndrom und Hyperpigmentation;
3. Hämatotoxische Nebenwirkungen, wie Anämie, Neutropenie und
4. Fatigue.

Eine der am häufigsten dosis-limitierenden Nebenwirkung von Capecitabin ist das Hand-Fuss-Syndrom (plantar-palmare Erythrodysästhesie) (6).

Hand-Fuß-Syndrom
(plantar-palmare Erythrodysästhesie)

Das HFS wurde erstmals 1974 von Zuehlke bei einem Patienten unter Mitotane (Lysodren)-Therapie beschrieben (7). Im Verlauf wurde das HFS bei einer Reihe anderer Chemotherapeutika, wie z.B. 5-FU, Doxorubicin, Vinorelbin, Docetaxel u.a., gesehen. Das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) ist klinisch durch ein Erythem gekennzeichnet, das lokal an den Handinnenflächen und Fußsohlen auftritt (Abbildung 1) und höhergradig zu schwer heilenden Ulzerationen, Blasen und starken Schmerzen führen kann. Häufig finden sich zusätzlich ein Abschuppen der Haut, Taubheit, Kribbeln und eine Überempfindlichkeit für Wärme (8). Unbehandelt kann das Hand-Fuß-Syndrom zu schweren Funktionseinschränkungen führen, die im besonderen die Lebensqualität der Patienten negativ beeinflussen kann. Das HFS wird entsprechend des National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Version 3.0 (NCI-CTC Version 3.0) in 3 verschiedene Schweregrade eingeteilt (Tabelle 1) (9)

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1


Pathomechanismus
Die Ursache des HFS ist bis heute nicht geklärt und verschiedene Pathomechanismen werden zum Teil kontrovers diskutiert. Elektronenmikroskopisch erscheint die vom HFS betroffene Haut stark vaskularisiert, mit dilatierten Gefäßen, umgebendem Ödem und Granulozyteninfiltration (10).
Indizien sprechen dafür, dass hohe Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Konzentrationen (DPD) mit einer höheren Inzidenz des HFS assoziiert sind. DPD ist ein Enzym, das für etwa 85% des initialen 5-FU Abbaus zuständig ist. Präklinische Untersuchungen haben gezeigt, dass durch eine Hemmung der DPD die Entstehung der Katabolite, Dihydrofluorouracil (5-FUH2) und alpha-Fluoro-beta-Alanin (FBAL), reduziert wird und auch die Inzidenz des HFS abnimmt. In der klinischen Entwicklung befinden sich DPD-Inhibitoren, die diese Hypothese stützen sollen (11).
Eine jüngst veröffentliche Studie widerspricht dieser These und sieht keinen Zusammenhang zwischen einer Keratinozytentoxizität und den 5-FU-Kataboliten, 5-FUH2 und FBAL (12).
Eine mögliche Ursache für die Entstehung des HFS könnte die Anreicherung von Capecitabin in den an Handflächen und Fußsohlen vermehrt auftretenden exokrinen Schweißdrüsen sein (13). In Anbetracht der Dosisabhängigkeit des HFS hat Capecitabin möglicherweise auch eine direkte toxische Wirkung auf die Epidermis (14).
Eine Überexpression der Cyclooxygenase-2 (COX-2) mit gesteigerter Entzündungsaktivität wird ebenfalls für die Pathogenese des HFS diskutiert. In einer retrospektiven Studie mit 67 Patienten führte die Kombination von Capecitabin und Celecoxib, einem COX-2-Inhibitor, zu einer verminderten Ausbildung eines HFS > Grad 1 (34% Capecitabin versus 13% Capecitabin plus Celecoxib) (15). Prospektive Studien liegen zu diesem Ansatz nicht vor.

Inzidenz und Epidemiologie
Der Verlauf des HFS hängt vom initialen Grad der Toxizität ab und kann wenige Tage bis Wochen andauern.
Im Gegensatz zum 5-FU-induzierten HFS, das häufiger bei älteren Frauen beobachtet wurde (16), tritt das Capecitabin-induzierte HFS in allen Altersgruppen auf und es sind keine Geschlechterunterschiede beobachtet worden (17).
Das Capecitabin-assoziierte HFS tritt üblicherweise ab dem zweiten Behandlungszyklus auf. In verschiedenen Phase-II- und -III-Studien zur Behandlung des metastasierten Mamma- und Kolonkarzinoms trat das HFS mit einer Inzidenz von 43-71% auf (alle Grade); 4-24% der Patienten präsentierten ein Grad 3 HFS (17-19).
Das Risiko ein HFS auszuprägen, scheint bei Patienten, die eine Kombinationstherapie erhalten, höher zu sein. So zeigte sich in einer Phase-III-Studie zum metastasierten Mammakarzinom bei Patienten, die eine Kombination von Capecitabin und Docetaxel gegenüber der alleinigen Docetaxeltherapie erhielten, eine signifikant höhere Ausprägung des HFS (alle Grade: 63% versus 8%) (5).
In einer weiteren Publikation wurde der Gebrauch von Capecitabin in Kombination mit verschiedenen Chemotherapeutika (Docetaxel, Cisplatin oder Vinorelbin) bei verschiedenen Tumorentitäten analysiert. Die multivariate Cox-Regressions-Analyse zeigte, dass die Kombination von Docetaxel und Capecitabin mit einem signifikant erhöhten Risiko für die Ausbildung eine HFS assoziiert war (20).

Therapie
Das HFS ist häufig die dosis-limitierende Toxizität und kann zu Intervallverlängerung und Dosisreduzierung führen. Etwa 50-75% aller Patienten, die mit Capecitabin behandelt werden, haben mindestens eine Intervallverlängerung oder Dosisreduktion aufgrund des HFS.
Die Dosisreduktion oder Intervallverlängerung führt in der Regel zu einer spontanen Rückbildung der Symptome binnen weniger Tage, wenn sie frühzeitung erkannt werden und sollte entsprechend des in Tabelle 2 aufgeführten Modifikationsschemas durchgeführt werden (21).
Aufgrund der noch unbekannten Ursachen, die den Pathomechanismus des HFS erklären, steht eine spezifische Therapie zurzeit nicht zur Verfügung. Im Wesentlichen umfasst die Therapie eine symptomatische, topische Behandlung. Um ein Auftreten des HFS im Vorfeld zu vermeiden, haben sich verschiedene, lokale aber auch systemische Therapieoptionen als wirksam erwiesen. Besonders wichtig ist aber auch die Patientenschulung: Kleidung, Schuhe, und Schmuckstücke sollten so gewählt werden, dass sie nicht zu Druckstellen oder Abschürfung führen. Heißes Wasser zum Duschen oder Baden sollte vermieden werden. Bei Schmerzen sollten Hände/Füsse hochgelagert werden und kalte Kompressen oder Eispacks sollten lokal appliziert werden. Generell sollten Hände und Füsse nicht austrocknen und mit einer Vaseline-haltigen Salbe oder Lanolin-haltigen Lotion feucht gehalten werden (21).
Einige Untersuchungen haben gezeigt, dass der Einsatz von Pyridoxin (Vitamin B6) das Auftreten des HFS verzögern kann und bei bestehendem HFS die Symptome reduzieren kann. Hierzu liegen momentan nur Ergebnisse kleinerer Studien oder Ergebnisse von Tierversuchen vor (22-24). Trotz der noch nicht ausreichenden Datenlage wird Pyridoxin häufig im klinischen Alltag zur Prävention und Therapie des HFS in einer Dosierung von 50-150 mg, dreimal täglich, eingesetzt. Die Sinnhaftigkeit des Einsatzes von Pyridoxin sollte in prospektiven Studien weiter analysiert werden.
2


Zusammenfassung
Das HFS ist eine häufige Nebenwirkung, die durch den Einsatz von Capecitabin, aber auch von anderen Chemotherapeutika verursacht werden kann.
Mit dem zunehmenden Einsatz von Capecitabin als Monosubstanz, aber auch in Kombination mit anderen Chemotherapeutika sollte dem Kliniker diese dermatologische Nebenwirkung bekannt sein. Besonders wichtig ist auch die Patientenschulung, um eine frühzeitige Intervention zu ermöglichen.
Da ein genauer Pathomechanismus für das HFS noch nicht endgültig beschrieben ist, ist eine spezifische Therapie zur Zeit nicht möglich. Das HFS lässt sich jedoch durch Intervallverlängerungen oder Dosisanpassungen gut kontrollieren. Der lokale Einsatz von Feuchtigkeitslotionen/salben hat sich bewährt und verschiedene Daten lassen vermuten, dass die Applikation von Pyridoxin das Entstehen des HFS verzögert oder die Symptome mildert.
Quelle: Literatur
1. Hoff PM, Ansari R, Batist G et al.: Comparison of oral capecitabine versus intravenous fluorouracil plus leucovorin as first-line treatment in 605 patients with metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase III study. J Clin Oncol 2001; 19:2282-2292
2. Van Cutsem E, Verslype C, Tejpar S. Oral capecitabine: bridging the Atlantic divide in colon cancer treatment. Semin Oncol 2005; 32:43-51
3. Hoff PM, Valero V, Ibrahim N et al.: Hand-foot-syndrome following prolonged infusion of high-dose of vinolrelbine. Cancer 1998; 82: 965-969
4. Lopez Am, Wallace L, Dorr RT et al.: Topical DMSO treatment for pegylated liposomal doxorubicin-induced palmar-plantar erythrodysaesthesia. Cancer Chemother Pharmacol 1999; 44:303-306 5. O`Shaughnessy J, Miles D, Vukelja S et al.: Superior survival with capecitabine plus docetaxel combination therapy in anthracycline-pretreated patients with advanced breast cancer: Phase III trial results: J Clin Oncol 2002; 20: 2812-2823
6. WalkoCM, Lindley C. Capecitabine: a review. Clin Thera 2005; 27:23-44
7. Zuehlke RL. Erythematous eruption of the palms and soles associated with mitotane therapy. Dermatologica 1974; 148: 90-92
8. Baack BR, Burgdorf WH. Chemotherapy-induced acral erythema. J Am Acad Dermatol 1991; 24: 457-461
9. Cancer Therapy Evaluation Program, Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 3.0, DCTD, NCI, NIH, DHHS, March 31, 2003 (http://ctep.cancer.gov) /> 10. Nagore E, Insa A, Sanmartin O.: Antineoplastic therapy-induced palmar plantar erythrodysaesthesia (`hand-foot`) syndrome: incidence, recognition and management. Am J Clin Dermatol 2000; 1:225-234
11. Diasio RB: The role of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) modulation in 5-FU pharmacology. Oncology 1998; 12 (10 Suppl 7):23-7
12. Fischel JL, Formento P, Ciccolini J etal. : Lack of contribution of dihudrofluorouracil and alpha-fluoro-beta-alanine to the cytotoxicity of 5´-deoxy-5-5-fluorouridine on human keratinocytes. Anticancer Drugs 2004; 15:969-974
13. Mrozek-Orlowski ME, Frye DK, Sanborn HM et al.: Capecitabine: nursing implications of a new oral chemotherapeutic agent. Oncology Nursing Forum 1999; 26:753-762
14. Leo S, Tatulli C, Taveri R et al.: Dermatological toxicity from chemotherapy containing 5-fluorouracil. Journal of Chemotherapy 1994; 6:423-426
15. Lin E, MorrisJS, Ayers GD: Effect of celecoxib on capecitabine-induced HFS and antitumour activity. Oncology 2002; 16:31-37
16. Meta-Analysis Group in Cancer. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin Oncol 1998: 3537-3541
17. Arkenau HT, Kubicka S, Schmoll HJ et al.: Infusional 5-fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin (FUFOX) versus Capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) as first line treatment of metastatic colorectal carcinoma (MCRC): Results of an interim safety and efficacy analysis. Proc ASCO 2005; Abstract 3507
18. Cassidy J, Tabernero J, Twelves C et al.: XELOX (capecitabine and oxaliplatin): active first-line therapy for with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2004; 22:2084-2091
19. Scheithauer W, Blum J: Coming to grips with hand-foot syndrome. Insights from clinical trials evaluating capecitabine. Oncology (Huntingt) 2004; 18:1161-1168
20. Heo YS, Chang HM, Kim TW et al.: Hand-foot syndrome in patients treated with capecitabine-containing combination chemotherapy. J Clin Pharmacol 2004; 44:1166-1172
21. Gerbrecht BM: Current Canadian experience with capecitabine. Cancer Nursing 2003; 26:161-167
22. Beveridge RA, Kales AN, Binder RA: Pyridoxine (B6) and amelioration of hand/foot syndrome. Proc ASCO 1990; Abstract 102A
23. Lauman MK, Mortimer J: Effect of pyridoxine on the incidence of palmar plantar erythroderma in patients receiving capecitabine. Proc ASCO 2001; Abstract 1565
24. Vail DM, Chun R, Thamm DH et al.: Efficacy of pyridoxine to ameliorate the cutaneous toxicity associated with doxorubicin containing pegylated liposomes: a randomised, double-blind clinical trial using a canine model. Clin Cancer Research 1998; 4:1567-1571
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