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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel
30. Oktober 2008

2. MDS-Forum: Aktuelle Strategien in der Therapie der Myelodysplastischen Syndrome

Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind charakterisiert durch eine ineffektive Hämatopoese, dysplastische Merkmale in Blut und Knochenmark sowie ein erhöhtes Risiko, eine AML zu entwickeln. Zunehmende Kenntnisse auf dem Gebiet der MDS-Pathophysiologie haben zur Entwicklung neuer Therapien beigetragen. Die Fülle der heute möglichen Therapiestrategien bei Niedrigrisiko- und Hochrisiko-MDS war eines der Schwerpunkte auf dem 2. Deutschen MDS-Forum in Duisburg.
Bei den Myelodysplastischen Syndromen handelt es sich um klonale Erkrankungen mit Transformation einer hämatopoetischen Stammzelle und dadurch bedingter Störung von Proliferation, Differenzierung und Apoptose. Betroffen sind meist mehrere Zellreihen.

Aufgrund der Heterogenität der Erkrankung kann der klinischen Verlaufes erheblich variieren. Als Goldstandard für die Prognoseeinschätzung der MDS-Patienten gilt nach wie vor die IPSS-Klassifikation (International Prognostic Scoring System), welche den medullären Blastenanteil im Knochenmark, die zytogenetischen Befunde und die Anzahl an Zytopenien berücksichtig. Danach lassen sich Patienten vier Risikogruppen zuordnen (low risk, intermediate-1, und intermediate-2 und high risk). Überlebenszeiten und das Risikos eines Übergangs in eine AML unterscheiden sich innerhalb dieser Risikogruppen deutlich.

Niedrigrisiko-MDS
Bei Patienten mit einem Niedrigrisiko-MDS (lowund intermediate-1) stehen die Verbesserung der Lebensqualität und die Korrektur der Zytopenie im Vordergrund. Zum einen sind die Patienten durch MDS-spezifische Symptome wie Müdigkeit und Infektionen beeinträchtigt. Dem gegenüber stehen die therapiebedingten Nebenwirkungen und die Zeit, die eine Therapie in Anspruch nimmt, betonte Dr. Corinna Strupp von der Heinrich-Heine Universität in Düsseldorf. Denn die Zeit, die zum Beispiel für Arztbesuche oder Transfusionen aufgewendet werden muss, kann die Lebensqualität der Patienten deutlich eingeschränkten.

Zur Verbesserung der Anämie und Thrombozytopenie konnte man den Patienten lange Zeit nur Transfusionen anzubieten. Mittlerweile gibt es eine Reihe von Substanzen, die heute beim MDS eingesetzt werden können, obwohl nicht alle für die Therapie der MDS zugelassen sind (Abb.1). 0

Erythropoetin
Mit Erythropoetin allein oder in Kombination mit G-CSF kann eine Responserate von etwa 20% bzw. 40% in Kombination mit G-CSF erzielt werden. Die durchschnittliche Ansprechdauer liegt bei 23 Monaten. Meist kann man bereits nach 10-12 Wochen erkennen, ob ein Patient von der Therapie profitiert, erläuterte Strupp. Prädiktive Faktoren für ein Ansprechen sind ein niedriger Epo-Spiegel in Verbindung mit einer geringen Transfusionsrate. Vor kurzem wurde eine Metaanalyse publiziert, in die 30 Studien eingingen (1990-2006), davon 22 Studien mit Epoetin alfa und 8 Studien mit Darbepoetin alfa. Dabei konnte gezeigt werden, dass für ein Ansprechen neben einem niedrigen Epo-Spiegel und den MDS-Subtypen RA und RARS auch ein fixes Dosierungsschema ausschlaggebend ist. Eine andere Arbeitsgruppe konnte zeigen, dass die Behandlung mit Erythropoetin und G-CSF zu einer signifikanten Verlängerung des Gesamtüberlebens führt. Für die Wahrscheinlichkeit einer Transformation in eine AML ergab sich kein Unterschied zu Patienten, die nicht mit Epo und G-CSF behandelt worden sind, so dass anhand dieser Daten die immer wieder diskutierte erhöhte Leukämierate unter einer Therapie mit Erythropoetin und G-CSF widerlegt werden konnte.

Immunsuppressive Therapie mit ATG
Eine weitere, für selektionierte Patienten mögliche Behandlungsoption ist die immunsuppressive Therapie mit ATG. Eine Arbeit aus dem Jahr 2007 [1] konnte eine Gesamtansprechrate von 42% mit einer medianen Ansprechdauer von 31 Monaten berichten. Folgende, retrospektiv erhobene Faktoren können zur Abschätzung des Ansprechens auf eine immunsuppressive Therapie herangezogen werden: Niedrigrisiko-MDS, Hypozellularität, HLA DRB1*15-Expression, aber auch die Dauer der Transfusionsabhängigkeit, Karyotyp und Panzytopenie. In dem von Saunthararajah 2002 publizierten Score lässt sich relativ gut vorhersagen, welche Patienten von dieser Therapie profitieren, gehen Patientenalter, die Dauer der Erythrozytenransfusionsabhängigkeit und der DRB1*15-Status ein erläuterte Strupp. In einer auf der ASH-Jahrestagung 2007 vorgestellte Studie [2] konnte für eine immunsuppressive Therapie mit ATG und Cyclosporin keine signifikante Verlängerung des ereignisfreien und des Gesamtüberlebens nachgewiesen werden, im Gegensatz zu einer 2008 publizierten Studie der Arbeitsgruppe von Sloan et al. [3], die zeigen konnte, dass ATG + CSA einer Monotherapie mit ATG überlegen ist und diese wiederum einer Monotherapie mit CSA sowie, dass durch die Immuntherapie das ereignisfreie und das Gesamtüberleben bei jüngeren Patienten (<= 60 Jahre) der intermediate-1-Risikogruppe signifikant verbessert werden konnte.

Valproinsäure
Eine mittlerweile auch außerhalb von Studien wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils eingesetzte Substanz ist die Valproinsäure. Sie hemmt die Histondeacetylase und erzielt bei low-risk- und intermediate-1-risk-Patienten eine 40%ige Response im Sinne einer Transfusionsunabhängigkeit mit einer medianen Dauer von 4 Monaten. Für eine adäquate Dosierung der Valproinsäure in Kombination mit einem effektiven Ansprechen richtet man sich nach dem Serumtalspiegel, der bei 50-100 mg/ml liegen sollte. Nebenwirkungen der Therapie sind vorwiegend Müdigkeit, Tremor und Hauterscheinungen. Durch die Kombination von Valporinsäure mit ATRA konnte bei einem Teil der Patienten eine 2. Remission erreicht werden, die sogar länger als die 1. Remission anhielt.

Thalidomid
Thalidomid, eine Substanz aus der Gruppe der immunsuppressiven Mittel, zeigt bei der Behandlung der MDS ebenfalls Wirksamkeit. In einer Phase-II-Studie mit 53 MDS-Patienten (RA: 22, RARS: 9, RAEB: 6, RAEB-T: 12, CMML: 4) konnten klinische Ansprechraten von 49% erreicht werden, wobei die mediane Dauer des Ansprechens bei 12 Monaten lag. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils bei der gewählten Dosierung mussten allerdings 41% der Patienten die Therapie vorzeitig abbrechen [4].

Lenalidomid
Durch Lenalidomid, einem Derivat von Thalidomid aus der Wirkstoffklasse der immunmodulierenden Substanzen, konnte die Therapie der MDS weiter signifikant verbessert werden. Bei Niedrigrisikopatienten mit einer del(5q)-Anomalie bewirkt die Therapie ein 80%iges Ansprechen im Bezug auf die Erythropoese mit 50%iger zytogenetischer Response. Ein Ansprechen kann innerhalb von 12 Monaten beobachtet werden. In der MDS 003-Studie, in die Patienten mit del(5q) eingeschlossen wurden, erreichten 67% eine komplette Transfusionsfreiheit, bei 9% reduzierte sich der Transfusionsbedarf um mindestens 50%. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 116 Wochen (Abb. 2). 44% aller del(5q)-Patienten erlangten eine komplette zytogenetische Remission, bei 29% reduzierte sich die Zahl abnormer Metaphasen um 50-100%. In dieser Studie konnte auch gezeigt werden, dass selbst bei komplexaberrantem Karyotyp bei knapp 70% der Patienten eine Transfusionsfreiheit zu erreichen war. Einige Patienten in zytogenetischer Remission blieben auch nach Absetzen von Lenalidomid über mehrere Monate transfusionsunabhängig. Falls die Patienten wieder transfusionspflichtig werden, lässt sich in einigen Fällen durch Retreatment mit Lenalidomid ein erneutes Ansprechen erzielen, berichtete Dr. Aristoteles Giagounidis, Duisburg. 1

Doch auch bei Patienten ohne del(5q) reduziert Lenalidomid den Transfusionsbedarf. In der MDS 002-Studie, in die 80% low- bzw. int-1-risk-MDS-Patienten ohne del(5q)mit normalem Karyotyp eingeschlossen waren, wurden 26% der Patienten vollständig transfusionsfrei, bei weiteren 17% kam es zu einer >50%igen Reduktion des Transfusionsbedarfs. Sogar bei Patienten mit komplexem Karyotyp wie Trisomie 8, -Y, del(11q) oder del(17p) konnte bei 19% ein zytogenetisches Ansprechen verzeichnet werden [5]. Die mediane Dauer des Ansprechens betrug 43 Wochen. Der maximale Hb-Anstieg war mit 3,8 g/dl niedriger (der mediane Hb-Anstieg lag bei 3,2) als bei del(5q) MDS-Patienten (5,5 g/dl), dennoch bestätigen diese Daten die Wirksamkeit von Lenalidomid auch bei non del(5q) MDS-Patienten.

Lenalidomid wirkt auch bei Patienten, die mit Erythro-poetin vorbehandelt waren, so dass sich auch für diese Patientengruppe eine neue Therapieoption eröffnet, betonte Giagounidis.

Neutropenien können durch Gabe von G-CSF fast vollständig verhindert werden. Nebenwirkungen wie Juckreiz, Diarrhoe, Muskelkrämpfe und Hautausschlag lassen sich durch geeignete Supportivtherapie bzw. entsprechende Dosisreduktion gut kontrollieren. Es bestand hinsichtlich des Ansprechens eine positive Korrelation zur Menge der transfundierten Einheiten – je weniger Transfusionen der Patient erhalten hatte, um so besser war die Chance für ein Ansprechen – ebenso zu einer normalen Thrombozyteneiner nicht über den Normbereich erhöhten LDH und einer kurzen MDS-Erkrankungsdauer. Keine Korrelation bestand zwischen Ansprechen und Alter, Geschlecht, Zytogenetik und MDS-Subtyp und -Risikoscore (low oder intermediate 1).

Chronische Eisenüberladung
Im Falle einer Transfusionsabhängigkeit stellt die chronische Eisenüberladung, die zur Ablagerung von Eisen wichtiger Organe, u.a. auch des Herzens, führt, ein Hauptproblem dar.So haben zum Beispiel Patienten mit kardialer Eisenüberladung ein hohes Risiko für eine Herzinsuffizienz und Arrhythmien, erklärte Dr. Frank Fox von der Heinrich-Heine Universität Düsseldorf.

Eine auf dem ASH 2007 vorgestellte Studie [6] konnte erstmals prospektiv nachweisen, dass für MDS-Patienten (das Patientenkollektiv umfasste IPSS low (27%), Int1 (32%), Int2 (10%), High (2%), unavailable (29%)) ein längeres Gesamtüberleben durch eine effektive Eisenchelationstherapie zu erwarten ist. Es zeigte sich bei den insgesamt 76 Patienten mit einer durchschnittlichen Chelationsdauer von 35 Monaten und einem durchschnittlichen Serumferritin von etwa 1400 ng/ml, dass das mediane Überleben dieser Patientengruppe im Median bei 115 Monaten versus 51 Monaten ohne Chelationstherapie lag. Auch die Korrelation zwischen Überlebensvorteil und Frequenz der Chelation konnte im Rahmen dieser Studie klar analysiert werden.

Neben einer Therapie mit Desferal, das wegen der geringen oralen Bioverfügbarkeit und der geringen Plasmahalbwertszeit subkutan 3-7 mal pro Woche langsam mittels Pumpensystem über viele Stunden appliziert werden muss, steht num mit Desferasirox ein oraler Eisenchelator zur Verfügung. Aufgrund der guten oralen Bioverfügbarkeit und einer langen Plasmahalbwertszeit genügt eine tägliche Einnahme, um über 24 Stunden einen ausreichenden Wirkspiegel für einen konstanten Chelationseffekt aufrecht zu erhalten. Wichtig sei hierbei, dass für Desferasirox keine Zytopenie-induzierende Wirkung bekannt ist, sagte Fox. Bei MDS-Patienten konnte mit 20 mg oder 30 mg Desferasirox über 12 Monate eine konstante Verringerung der Eisenbelastung im Körper erzielt werden, nachweisbar an der Veränderung der Lebereisenkonzentration. Als Nebenwirkungen einer Chelationstherapie sind gastrointestinale Beeinträchtigungen sowie ein Anstieg der Leberwerte und des Serumkreatinins möglich.

Entsprechend des Nagasaki Konsensus zur Eisenchelation aus dem Jahre 2006 sollte mit einer Eisenchelation in folgenden Situationen begonnen werden:

- transfusionsbedingte Eisenüberladung
- Ferritin >1000-2000 ng/ml oder signifikante klinische Zeichen einer Eisenüberladung
- ohne limittierende Komorbidität
- low risc MDS: IPPS-Typ: low od. Int. 1, WHO-Typ: RA,RARS,5q-, ggf. RCMD
- potentielle Transplantationskandidate (allogen)
- langjährig stabiles MDS unabhängig vom MDS-Subtyp

Professor Nicolaus Kröger vom Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf riet, bei Patienten, die Kandidaten für eine Transplantation sind, sehr früh mit einer Eisenchelationstherapie anzufangen und zwar unabhängig von der Eisenüberladung, da ein hoher Eisenspiegel im Serum zum Zeitpunkt der Transplantation mit einer schlechten Prognose assoziiert ist.

Thrombozytopenie
Neben der transfusionspflichtigen Anämie stellt die Thrombozytopenie bei Niedrigrisiko-MDS-Patienten ein häufiges Problem dar. Durch die Thrombozytopenie können hämorrhagischen Komplikationen auftreten, ggf. wird eine vorbestehende, MDS-assoziierte Thrombozytopenie durch eine MDS-spezifische Therapien zunächst auch verschlechtert. Die zweite Generation der thrombopoetischen Substanzen AMG 531 (Romiplostim) und Eltrombopag sind vielversprechende Substanzen im Vergleich zur
ersten Generation: Sie haben keine Affinität zu endogenem TPO, so dass die Wahrscheinlichkeit von schweren Thrombozytopenien durch Antikörperbildung gering ist. Die zweite Generation der thrombopoetischen Substanzen führt über Bindung und Aktivierung des TPO-Rezeptors zum Anstieg der Plättchen. Romiplostim wird subkutan einmal wöchentlich appliziert, Eltrombopag einmal täglich oral verabreicht.

Hochrisiko-MDS
Intensive Therapieregime kommen vor allem für Patienten mit Hochrisikomerkmalen und entsprechend ungünstiger Prognose zur Anwendung.

Die „Klassiker“ unter den Therapieoptionen der Hochrisiko MDS sind neben der rein supportiven Behandlung niedrig dosiertes ARA-C, obwohl Studien hierzu keinen Überlebensvorteil gezeigt haben, berichtete PD Dr. Uwe Platzbecker vom Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden. Als eine Option für Patienten mit Hypozellularität, Blastenvermehrung und normalem Karyotyp nannte er niedrig dosiertes Melphalan, unter dem in diesen Fällen Ansprechraten von ca. 50% beobachtet wurden. Die allogene Stammzelltransplantation als Therapieoption bei der Hochrisiko-MDS-Population hat in den letzten Jahren deutlich zugenommen, da durch die Implementierung neuer Konditionierungsregime und durch Verbesserung der supportiven Begleitmassnahmen die Mortalität gesenkt werden konnte und das Verfahren auch älteren MDS-Patienten angeboten werden kann.

Demethylierende Substanzen
Eine interessante neue Alternative zur klassischen Chemotherapie sind die neuen demethylierenden Substanzen, die auch unabhängig vom Karyotyp äußerst beeindruckende Wirksamkeitsdaten zeigen. Eine randomisierte Studie belegt für die Substanz 5-Azacytidin (5-AZA) eine klare Überlegenheit gegenüber supportiver Therapie. In dieser Studie [7] verlängerte 5-AZA signifikant die Zeit bis zur Transformationin eine AML, berichtete Prof. Norbert Gattermann.

Dieses Ergebnis bestätigte vor kurzem eine Phase-III-Studie mit 358 Hochrisikopatienten [8]. Hier verlängerte sich die Überlebenszeit von Patienten mit ungünstigem Risikoprofil von 15 auf 24,4 Monate (Abb.3). Die 2-Jahres-Überlebensrate stieg von 26,2% auf 50,2%. 5-AZA wurde im Median über 9 Zyklen verabreicht. Durch die Verbesserung der hämatopoetischen Situation konnte des weiteren auch die Infekthäufigkeit dieser Patienten verringert werden. Laut Gattermann ist 5-AZA als neuer Therapiestandard bei Patienten mit Int-2 und high risk MDS anzusehen. 2

Vergleichbare Ansprechraten lassen sich mit dem Methyltransferaseinhibitor Decitabin (5-aza-2´-deoxycytidin) erzielen. Auch mit dieser Substanz ließ sich die Zeit bis zum AML-Übergang signifikant verlängern, so Gattermann. Schnelle Therapieerfolge sind mit demethylierenden Substanzen allerdings nicht zu erwarten, mindestens 4 Behandlungszyklen müssen abgewartet werden, um die Wirksamkeit beurteilen zu können. Die Behandlung sollte bei Ansprechen bis zum Krankheitsprogress fortgeführt werden. Sinnvoll nannte Gattermann eine Behandlung mit 5-AZA oder Decitabin bei MDS-Patienten mit ungünstigem Risikoprofil, die nicht für eine intensive Chemotherapie in Frage kommen. Eine Option sei sie auch für die Transplantationskandidaten, für die noch kein geeigneter Spender identifiziert werden konnte.

Quelle: Literatur:
1. Lim ZY, et al. Leukemia. 2007;21(7):1436-1441
2. Passweg R et al. EHA 2008
3. Sloand, EM et a., JCO 2008
4. Strupp et al., Leukemia 2002
5. Raza et al., Blood 2008
6. 1. Rose C. et al. ASH 2007 Abstract 249, Blood, vol 110, issue 11, 2007 247
7. Silverman et al., JCO 2002
8. Fenaux et al., EHA 2008


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