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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

26. Juli 2016 2-Jahres-Daten bestätigen Verlängerung des Gesamtüberlebens

Nivolumab beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom

Mit den Checkpoint-Inhibitoren änderte sich bei diversen Tumorentitäten der Behandlungsalgorithmus, und die Prognose einiger Patienten konnte verbessert werden. Typisch für das Überlebensmuster der immunonkologischen Therapien sind verhältnismäßig lange Überlebenszeiten. Für das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC) Stadium IIIB/IV wurden beim ASCO nun erstmals 2-Jahres-Überlebensdaten für die Therapie mit einem PD-1-Inhibitor präsentiert, die ein langfristiges Überleben auch für Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC bestätigen.

Der Checkpoint-Inhibitor Nivolumab ist für die Therapie des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen zugelassen und wird bereits in den Onkopedia-Leitlinien der DGHO zur Anwendung beim Plattepithelkarzinom nach Versagen einer Platin-haltigen Kombinationschemotherapie empfohlen. Die Zulassung beruht auf der positiven Nutzen/Risiko-Bewertung gegenüber einer Therapie mit Docetaxel. Bei der 52. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wurden aktuell die Daten zum Gesamtüberleben (OS) und der Sicherheit aus den Studien CheckMate-057 und CheckMate-017 mit einer Nachbeobachtungszeit von wenigstens 2 Jahren präsentiert (1).

Überlebensvorteil für Nivolumab gegenüber Docetaxel

Die randomisierte, offene Phase-III-Studie CheckMate-057 schloss Patienten mit nicht-squamösem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (non-SQ-NSCLC) im Stadium IIIB oder IV ein, die nach oder während einer Platin-haltigen Doublette-Chemotherapie rezidivierten. Insgesamt erhielten 582 Patienten randomisiert entweder Nivolumab (3 mg/kg, q2w) oder Docetaxel (75 mg/m2, q3w) bis zum Tumorprogress oder nicht tolerierbaren Nebenwirkungen (2). Der primäre Studienendpunkt war das OS. Die Studienteilnehmer waren median 62 Jahre alt. 79% der Patienten waren (ehemalige) Raucher und 20% haben niemals geraucht. Bei 14% der Patienten wurde eine EGFR-Mutation, bei 4% eine ALK-Translokation und bei 11% eine KRAS-Mutation nachgewiesen. Die Patienten hatten mindestens eine vorangegangene Therapie erhalten, insgesamt 11% waren bereits mit zwei Therapielinien und 40% mit einer Erhaltungstherapie vorbehandelt worden. In einer ersten Auswertung der CheckMate-057-Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von wenigstens 13,2 Monaten für das OS wurden im Nivolumab-Arm statistisch signifikant weniger Todesfälle erfasst. Daher profitierten Patienten unter Nivolumab mit einer Gesamtüberlebenszeit von median 12,2 Monaten gegenüber 9,4 Monaten im Docetaxel-Arm (HR=0,73; p=0,002). Nach einem Jahr lebten 51% der Patienten im Nivolumab- versus 39% im Docetaxel-Arm. Eine Subgruppenanalyse gab Hinweise darauf, dass Patienten in der Zweitlinie besser von Nivolumab profitierten als in der Drittlinie. Nebenwirkungen traten unter Nivolumab weniger häufig auf als unter Docetaxel (69% vs. 88%). Insbesondere Nebenwirkungen von Grad 3/4 wurden unter Nivolumab seltener berichtet (10% vs. 54%). Mit demselben Studiendesign wie in der CheckMate-057-Studie wurde in der CheckMate-017-Studie Nivolumab versus Docetaxel bei 272 Patienten mit Plattenepithelkarzinom der Lunge (SQ-NSCLC) nach Versagen einer platinhaltigen Erstlinientherapie verglichen (3). Die Patienten waren median 63 Jahre alt, 11% waren 75 Jahre und älter und 92% (ehemalige) Raucher. Im Median lebten die Patienten im Nivolumab-Arm 9,2 Monate und unter Docetaxel 6,0 Monate (HR=0,59; p<0,001). Nach einem Jahr lebten 42% der Patienten unter der Immuntherapie versus 24% unter Chemotherapie. Die Ansprechrate war unter Nivolumab doppelt so hoch wie unter Docetaxel (20% vs. 9%; p=0,008).

OS-Vorteil für SQ- und non-SQ-Histologien

Die Wirksamkeit von Nivolumab wurde mit einer längeren Nachbeobachtungszeit für beide histologischen NSCLC-Ausprägungen bestätigt (Abb. 1). Nach zwei Jahren lebten in CheckMate-057 noch 29% versus 16% der Patienten mit nicht-squamösen Tumoren. Wie auch schon in der Primäranalyse dieser Studie gezeigt, profitierten Patienten aller PD-L1-Expressionsspiegel von der Therapie mit Nivolumab. Die Größenordnung des OS-Vorteils gegenüber der Docetaxel-Therapie stieg allerdings mit höherer PD-L1-Expression an: Die Hazard Ratio zwischen den beiden Therapiearmen betrug 0,91 bei einer PD-L1-Expression < 1%, 0,62 bei Expression ≥ 1% und 0,48 bzw. 0,43 bei PD-L1-Expression ≥ 5% sowie ≥ 10%. In der CheckMate-017-Studie überlebten nach 2 Jahren Nachbeobachtungszeit 23% versus 15% der Patienten mit squamösen Tumoren. Progressionsfrei waren nach zwei Jahren noch 12,0% der Patienten im Nivolumab-Arm und 1,0% im Docetaxel-Arm in der CheckMate-057-Studie sowie 16,0% versus 0,0% in der CheckMate-017-Studie.
 

Abb. 1: Gesamtüberleben unter Nivolumab versus Docetaxel in den Studien CheckMate-017 bei squamösem NSCLC und CheckMate-057 bei nicht-squamösem NSCLC (mod. nach (1)).
Abb. 1: Gesamtüberleben unter Nivolumab versus Docetaxel in den Studien CheckMate-017 bei squamösem NSCLC und CheckMate-057 bei nicht-squamösem NSCLC (mod. nach (1)).


Bessere Lebensqualität und Symptomkontrolle unter Nivolumab

Mit Hilfe des Bronchialkarzinom-spezifischen Fragebogens LCSS wurde innerhalb der CheckMate-057-Studie die Symptomlast (LCSS ASBI – Average Symptom Burden Index) und die Lebensqualität (LCSS 3-Item Global Index) erhoben (4). Der ASBI umfasst die Symptome Fatigue, Dyspnoe, Schmerzen, Hämoptyse, Husten und Anorexie-Kachexie und wird in einer Spanne von 0-100 angegeben, mit höheren Werten für ein schlechteres Befinden. Der 3-Item Global Index erhebt die Parameter „Einfluss auf die Aktivität“, „gesundheitsbezogene Lebensqualität“ und „Symptomlast“, die in einem Wertesystem von 0-300 Punkten angegeben werden, wobei ein höherer Wert eine bessere Lebensqualität widerspiegelt. Ziel der Auswertung war die Änderung der Symptomkontrolle unter Behandlung sowie die Zeitspanne bis zur Verschlechterung der Symptomlast und der Lebensqualität nach Beendigung der Therapie. Die Daten wurden mittels eines elektronischen Tablets am ersten Behandlungstag, alle 4 (Nivolumab) bzw. 3 (Docetaxel) Wochen innerhalb der ersten 6 Monate und danach alle 6 Wochen erhoben. 82,2% der Patienten im Nivolumab-Arm und 76,6% im Docetaxel-Arm füllten den Fragebogen zu Beginn der Therapie komplett aus sowie 70,5% bzw. 69,7% wenigstens einen weiteren Fragebogen. Nach 12 Wochen Therapie gaben 17,8% der Patienten im Nivolumab-Arm und 19,7% im Docetaxel-Arm eine klinisch bedeutsame Verbesserung der Symptome, definiert als Unterschied von wenigstens 10 Punkten, an. Insgesamt wurde ab diesem ersten gemeinsamen Assessment ein numerischer Unterschied mit einer verbesserten Symptomkontrolle unter Nivolumab gegenüber Docetaxel vermerkt. Alle Symptome, ausgenommen Husten, verbesserten sich unter Nivolumab signifikant gegenüber Docetaxel. Auch die Lebensqualität laut LCSS 3-Item Global Index war zu allen Zeitpunkten unter Nivolumab besser, verglichen mit Docetaxel (Abb. 2). Die Zeit bis zur ersten durch die Krankheit verursachten Verschlechterung wurde unter Nivolumab länger hinausgezögert. Laut ASBI-Fragebogen wurde das Risiko einer Verschlechterung der Symptomkontrolle um 35% und die Verschlechterung der Lebensqualität nach 3-Item Global Index um 37% reduziert.
 
Abb. 2: CheckMate-057: Veränderung des LCSS 3-Item Global Index ab Studienbeginn unter Nivolumab versus Docetaxel (mod. nach (4)).
Abb. 2: CheckMate-057: Veränderung des LCSS 3-Item Global Index ab Studienbeginn unter Nivolumab versus Docetaxel (mod. nach (4)).


Zusammenfassung

Nach zwei Jahren Nachbeobachtungszeit wurden für Nivolumab dauerhaftes Langzeitüberleben und progressionsfreies Überleben gegenüber Docetaxel gesehen. Das Sicherheitsprofil war unter Nivolumab in beiden Studien günstiger verglichen mit der Chemotherapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale beobachtet. Eine Befragung der Patienten zeigte, dass Patienten mit nicht-squamösem NSCLC eine signifikant geringere Symptomlast und eine bessere Lebensqualität empfinden, wenn sie mit Nivolumab anstatt Docetaxel behandelt werden. Die Zeit bis zur ersten Verschlechterung der Symptome wurde unter Nivolumab im Vergleich zu Docetaxel verzögert. Der Unterschied zwischen den Behandlungsarmen wurde bereits beim ersten gemeinsamen Assessmenttag nach 12 Wochen gesehen, während die Überlebenskurven sich erst nach 6 Monaten ab Randomisierung trennen.

Mit freundlicher Unterstützung von Bristol-Myers Squibb

Dr. Ine Schmale, Westerburg

Literatur:

(1) Borghaei H et al. ASCO 2016, Poster, Abstr. 9025.
(2) Borghaei H et al. N Engl J Med 2015; 373: 1627-39.
(3) Brahmer J et al. N Engl J Med 2015; 373:123-35.
(4) Gralla RJ et al. ASCO 2016, Poster, Abstr. 9031.


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