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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 4/4



Immuntherapie
 
Neben den multiplen Signalen, die durch andere Zelltypen und die extrazelluläre Matrix vermittelt werden, trägt das sich bereits früh in der Karzinogenese entwickelnde TME maßgeblich zum hochimmunsuppressiven Phänotyp der meisten Pankreaskarzinome bei. Über die letzten Jahre hat sich ein Paradigmenwechsel in dem Verständnis der Rolle des Immunsystems und in der Therapie zahlreicher Tumorentitäten ergeben. So werden therapeutische Strategien sehr erfolgreich eingesetzt, die als Zielstruktur Immunzellen und immunregulatorische Signalwege anstelle von Tumorzellen zum Ziel haben und so eine Erhöhung der antitumoralen Immunität erzeugen. In einer Untersuchung von Patienten mit einem ungewöhnlich langen Überleben konnte nachgewiesen werden, dass diese Patienten eine außergewöhnlich gute Immunantwort gegen die Erkrankung ausbildeten, die u.a. von der Qualität der Neo-Antigene abhängig war (20). Ein Schlüsselfaktor, warum und wie Tumorzellen überleben und wachsen, ist, dass sie eine Immunantwort unterdrücken können – entweder direkt oder mit Hilfe anderer Zellen des TME. Diese Eigenschaft stellt eines der Hauptmerkmale von Tumoren dar (21). Tatsächlich ist das Immunsystem in der Lage, Tumorzellen zu erkennen und zu eliminieren. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Qualität der Immunantwort eine prognostische Bedeutung im Pankreaskarzinom hat, was nahelegt, dass eine therapeutische Interrogation einen klinischen Nutzen haben könnte (20, 22). Während immunbasierte Therapiestrategien bei einigen Tumorentitäten wie dem malignen Melanom und dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) bereits in den Therapiealltag eingezogen sind, gibt es beim Pan-kreaskarzinom bisher keine positiven randomisierten immuntherapeutischen Studien. Diese bisher enttäuschende Situation, welche Vakzinierungen, Immun-Checkpoint-Inhibitor-Therapien und diverse sonstige immuntherapeutische Ansätze beinhaltet, hat verschiedene Ursachen.

Zunächst ist der sog. tumor mutational burden (TMB) im PDAC im Vergleich zu anderen Tumorerkrankungen wie beispielsweise dem Melanom und dem NSCLC niedrig (23). Obwohl TMB derzeit als Prädiktor für eine erfolgreiche immunbasierte Therapie bei Entitäten mit generell höheren Ansprechraten diskutiert wird, gibt es beim PDAC praktisch kein Ansprechen auf eine Monotherapie mit Antikörpern gegen PD-1 (24). Diese Beobachtung lässt vermuten, dass weitere Faktoren wie die Regulation der T-Zell-Aktivierung und Aufrechterhaltung der T-Zell-Antwort z.B. durch regulierende Immunsubpopulationen wie Makrophagen und dendritische Zellen oder auch die Qualität von Neo-Antigenen eine wichtige Rolle spielen könnten. So konnte in einer Arbeit gezeigt werden, dass im PDAC durchaus zahlreiche Mutationen vorliegen und somit nicht die Quantität, sondern die Qualität von Neo-Antigenen, d.h. die Fähigkeit, eine anhaltende Immunogenität zu erzeugen, einen zentralen Faktor für das krankheitsspezifische Überleben beim Pankreaskarzinom darstellt (20).
 
Um eine relevante T-Zell-Aktivierung zu induzieren und zu stimulieren, bedarf es somit weiterer Einflussfaktoren, welche im TME zu finden sind. Eine zentrale Rolle hierbei könnten tumorassoziierte Makrophagen (TAM) und sog. myeloid-derived suppressor cells (MDSC) spielen. Diese Immunsubpopulationen sind u.a. zentral an der Regulation der T-Zell-Infiltration und vor allem der T-Zell-Aktivierung beteiligt. Somit konzentrieren sich zahlreiche derzeitige Ansätze auf Kombinationen einer verstärkten T-Zell-Antwort durch Inhibition der Immun-Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1, PD-L1, CTLA-4 oder LAG3 in Kombination mit einer zielgerichteten Therapie gegen TAM und MDSC. TAM sind eine heterogene Population myeloider Zellen, welche im TME differenzieren und abhängig von lokalen Faktoren eine anti- oder protumorale Rolle spielen. Sie sind sowohl in die Antigenpräsentation als auch in die lymphozytäre Infiltration und Funktion involviert. Bei Pankreaskarzinom-Patienten korrelierte eine erhöhte Zahl von TAM mit einem signifikant niedrigeren Überleben. Man unterscheidet hierbei protumorale Makrophagen mit einer sog. M2-Polarisierung von antitumoralen Makrophagen (M1-Subtyp). Da M2-Makrophagen insbesondere eng mit immunsuppressorisch aktiven regulatorischen T-Zellen (Treg) interagieren, fokussieren derzeit zahlreiche Ansätze auf sog. Makrophagen-Repolarisierungsstrategien (M2 → M1) und auf die Suppression von Tregs. Beispiele hierfür sind der toll-like-Rezeptor 7 (TLR7), der die Differenzierung von Makrophagen zu einem M1-Phänotyp unterstützt. Klinische Studien mit TLR7-Agonisten befinden sich daher in klinischer Prüfung, allerdings ist TLR7 auf vielen Zelltypen präsent, sodass dieser Ansatz komplex ist. Eine weitere Zielstruktur auf Makrophagen stellt das Zytokin CFS-1 dar, welches die Differenzierung, Proliferation und Funktion von Makrophagen reguliert. Zielgerichtete Therapien gegen CSF-1 oder den auf Makrophagen exprimierten Rezeptor CSF1R führen wie auch die Aktivierung des kostimulatorischen Moleküls CD40 auf Antigenpräsentierenden Zellen zu einer Verstärkung der M1-Antwort und damit der antitumoralen Immunität. Aktuell untersuchen daher zahlreiche Studien die Kombination dieser Molekülklassen mit einer Immun-Checkpoint-Rezeptorblockade (Übersicht in (25)). In einer ersten Phase-I-Studie zeigte die Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Nivolumab mit dem CSF1R-Inhibitor Cabiralizumab eine 13%ige Responserate beim refraktären Pankreaskarzinom (multiple Vorbehandlungen), sodass dieser Ansatz sowohl als duale Therapie als auch in Kombination mit einer Chemotherapie in einer Phase-II-Studie derzeit weiter untersucht werden soll (GemCaN Trial, NCT03697564). Weitere Therapiestrategien umfassen die Kombination einer PD-1/PD-L1-Inhibition mit Inhibitoren von regulatorischen T-Zellen (z.B. IDO, CCR2) und regulatorischen B-Zellen (z.B. BTK-Inhibitoren) sowie die Kombination aus zytotoxischen Therapien (Chemotherapie, Strahlentherapie) mit Immun-Checkpoint-Antikörpern. Ein aufgrund der multiplen möglichen Kombinationen interessantes, da schneller zu evaluierendes Studienkonzept wird in der MORPHEUS-Studie verfolgt, in der multiple Immuntherapie-basierte Kombinationen parallel evaluiert werden.
 
Eine weitere präklinisch vielversprechende Therapiestrategie beinhaltet die Kombination aus Immun-Checkpoint-Modulatoren mit epigenetischen Therapien wie DNMT-, HDAC- oder BET-Inhibitoren, die immunmodulatorisch aktiv sind und neben der Expression von Neo-Antigenen eine Reversion der intrinsischen Immunsuppression hervorrufen können und somit zu einer Entkopplung der T-Zell-Aktivierung führen. Epigenetische Therapiestrategien befinden sich noch in einem frühen Stadium hinsichtlich der klinischen Evaluation im PDAC, wobei die präklinische Aktivität im PDAC in verschiedenen In-vivo-Modellen gezeigt werden konnte (26). Es bleibt abzuwarten, welche dieser zahlreichen Therapieansätze die stärksten Signale in den aktuell zahlreichen frühen Studienansätzen für größere klinische Studien zeigen werden.
 
Zusammengefasst hinkt die zielgerichtete oder generell nicht-chemotherapeutische Behandlung des PDAC der bei vielen anderen Tumorentitäten deutlich hinterher. Als Lichtblick führt ein vor allem durch neue Technologien der molekularen Gewebediagnostik grundlegenderes und tieferes Verständnis der Pathomechanismen und Tumorbiologie zu rationalen und vielversprechenden Therapiekombinationen. Gerade die faszinierenden neuen Einblicke in die Regulation des Tumormikroenvironment und der Immunregulation haben zu einer deutlichen Steigerung der Studienaktivität in diesem Bereich geführt. Durch die verfügbaren effektiveren Chemotherapie-Kombinationen wie Gemcitabin/nab-Paclitaxel oder FOLFIRINOX sind in Kombination mit weiteren Substanzen in frühen Studien teilweise deutlich höhere Ansprechraten bis hin zu kompletten Remissionen zu sehen, die nun in größeren Studien validiert werden müssen.
 

Es besteht kein Interessenkonflikt.
 

Zum Artikel „CME – Pankreaskarzinom – Teil 3: Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertem Pankreaskarzinom“ ist auch ein CME-Test verfügbar.
Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme (verfügbar bis zum 23.02.2021)
Lesen Sie dazu noch folgende Artikel:
„CME – Pankreaskarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms und „CME – Pankreaskarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms“


 
 
Jens Siveke Univ.-Prof. Dr. med. Jens Siveke
 
Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ)
Brückeninstitut für Experimentelle Tumortherapie (BIT)
Hufelandstraße 55
45147 Essen
 
Tel.: 0201/7233704
E-Mail: jens.siveke@uk-essen.de










 
Timm Reißig Dr. med. Timm Reißig
 
Universitätsklinikum Essen
Westdeutsches Tumorzentrum (WTZ)
Brückeninstitut für Experimentelle Tumortherapie (BIT)
Hufelandstraße 55
45147 Essen
 
Tel.: 0201/7233704
E-Mail: timm.reissig@uk-essen.de











 
ABSTRACT

R. Abbassi1, H. Algül1, A. Kestler2, T. Seufferlein2, J. Sieveke3, T. Reißig3. 1Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München, 2Universitätsklinikum Ulm, 3Universitätsklinikum Essen.
 

Pancreatic carcinoma has an infaust prognosis despite many advances. Only 20% of cases can be operated, mainly because of the frequent metastasis. Due to the poor chemo and radiation sensitivity of the tumor cells, conservative therapy also has only a low chance of success. In recent years, however, effective first-line combination chemotherapies such as FOLFIRINOX or Gemcitabine + nab-paclitaxel have been introduced. Since 2016, 5-FU + nanoliposomal irinotecan has also been available as a second-line for the first time. Overall, pancreatic carcinoma nevertheless has one of the worst prognoses among solid tumors. The results of almost all studies on targeted therapies and immune therapies are disappointing. However, comprehensive molecular analyses have provided a very detailed picture of the tumor biology of pancreatic carcinoma which opens up potential new treatment options.
 

Keywords: Pancreatic carcinoma, infaust prognosis, solid tumors, second-line, molecular analysis

Literatur:

(1) Cancer Genome Atlas Research Network. andrew_aguirre@dfci.harvard.edu; Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated Genomic Characterization of Pancreatic Ductal Adenocarcinoma. Cancer Cell 2017;32:185-203.
(2) Pelosi E, Castelli G, Testa U. Biomedicines 2017;5: E65.
(3) Moore MJ et al. J Clin Oncol 2007;25:1960-66.
(4) Heining C et al. Cancer Discov 2018;8: 1087-95.
(5) Hu ZI et al. Cancer Med 2019;8(11):5140-57.
(6) Cubillo G et al. Ann Oncol;28; suppl_5, mdx369.004.
(7) Blair AB. J Am Coll Surg 2018;226:630-37.
(8) Shroff RT. JCO Precis Oncol 2018. doi: 10.1200/PO.17.00316.
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(20) Balachandran VP et al. Nature 2017;551:512-16.
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(22) Farren MR et al. Clin Cancer Res 2016;22:2565-74.
(23) Alexandrov LB et al. Nature 2013;500:415-21.
(24) Ott PA et al. J Clin Oncol 2019;37(4):318-27.
(25) Cheung PF et al. Oncol Res Treat 2018;41:286-90.
(26) Mazur PK et al. Nat Med 2015;21:1163-71.

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