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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 3/4



Tumormikroenvironment und Stromamodulation
 
Das Tumormikroenvironment (TME) ist ein Hauptkennzeichen des Pankreaskarzinoms und beinhaltet neben vielfältigen zellulären Komponenten wie Immunzellen, Fibroblasten, Endothel- und neuronalen Zellen auch eine komplexe extrazelluläre Matrix, bestehend aus Hyaluronsäure (HA), Kollagenen, Fibronektin, Laminin und Proteoglykanen. Dieses TME, in dem die Tumorzellen häufig nur einen Bruchteil der zellulären Bestandteile ausmachen, erschwert nicht nur die Diagnostik und tiefergehende molekulare Charakterisierung, sondern stellt auch potenzielle molekulare, zelluläre und physikalische Resistenzfaktoren dar. So ist beispielsweise der erhöhte intratumorale Druck durch das häufig dichte und enge Bindegewebe eine physikalische Barriere z.B. für das Anfluten und die Verteilung von Therapeutika u.a. durch eine Gefäßkompression und die für diese Tumoren typische Hypovaskularität.
 
Eine interessante Strategie, um die physikalische Barriere des TME zu reduzieren, ist eine enzymatische Verdauung von Schlüsselstrukturelementen. Unter diesem Aspekt ist eine interessante Substanz das sog. PEGPH20, ein rekombinantes pegyliertes humanes Hyaluronidase-Enzym, welches HA degradieren kann. In einer randomisierten Phase-II-Studie, die 2017 auf dem ASCO präsentiert wurde und in der PEGPH20 mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel kombiniert wurde, zeigte sich ein PFS von 6 Monaten im Vergleich zu 5,3 Monaten im Kontroll-Arm (17). Allerdings zeigte sich interessanterweise ein deutlicher Unterschied im PFS in der Subgruppe von Patienten mit hohen Gewebsspiegeln an HA (> 50% Expression in der Immunhistochemie). Die Studie war kompliziert durch ein erhöhtes Auftreten von thrombembolischen Ereignissen im experimentellen Arm, sodass im Verlauf der Studie eine prophylaktische Antikoagulation bei allen Patienten hinzugefügt wurde. Aufgrund der vielversprechenden Ergebnisse wird die Kombination aus PEGPH20 mit Gemcitabin/nab-Paclitaxel selektiv bei Patienten mit erhöhten HA-Spiegeln randomisiert in einer Phase-III-Studie untersucht. Diese Studie ist auch an mehreren deutschen Zentren aktiv. Bemerkenswert in diesem Zusammenhang sind die im Rahmen des ASCO-GI 2018 erstmals vorgestellten Daten zur Kombination aus PEGPH20 mit FOLFIRINOX in einer unselektionierten Patientenpopulation mit metastasiertem Pankreaskarzinom. Hierbei zeigte sich ein signifikant niedrigeres PFS und OS bei Patienten mit FOLFIRINOX + PEGPH20 im Vergleich zu FOLFIRINOX allein. Die Gründe hierfür sind am ehesten in einer deutlich erhöhten Toxizität und damit einhergehend niedrigeren Chemotherapiedosierung im experimentellen Arm zu suchen (18). Biomarker z.B. zur Expression von HA sind bis dato noch nicht verfügbar.
 

Hypoxie und metabolische Therapiestrategien
 
Die Hypovaskularisierung ist auch ein wichtiger Faktor für die charakteris-tische Hypoxie des PDAC, mittels derer das PDAC vermutlich durch den bestehenden Selektionsdruck in seiner Entwicklung seine ausgesprochen hohe Überlebensfähigkeit und Resistenz gegenüber äußeren Einflüssen erhält. Eine randomisierte Phase-III-Studie mit einem hypoxieaktivierten Prodrug (TH-302) in Kombination mit Gemcitabin bei immerhin 693 Patienten war leider nicht positiv. Aktuelle zielgerichtete Überlegungen fokussieren daher auf durch Hypoxie mitbedingte metabolische Veränderungen im Pankreaskarzinom, die derzeit viel untersucht werden. Zwei aktuelle Studien mit metabolisch aktiven Substanzen, die vielversprechende Phase-I/II-Daten gezeigt haben, werden derzeit in Phase-III-Studien weiter untersucht. In einer Phase-I-Studie wurde CPI-13 in Kombination mit modifiziertem FOLFIRINOX bei 59 Patienten untersucht. CPI-613 hemmt 2 Enzyme, die im veränderten Energiestoffwechsel von Tumorzellen eine wichtige Rolle haben: die Pyruvatedehydrogenase (PDH) und die α-Ketoglutarat-Dehydrogenase (KGDH). In der Phase-I-Studie zeigte sich bei 18 Patienten mit 17% CR und 44% PR ein erstaunlich gutes Ansprechen bei günstigem Nebenwirkungsprofil, sodass aktuell eine Phase-III-Studie in der Erstlinie in Kombination mit modifiziertem FOLFIRINOX vs. FOLFIRINOX bei 500 Patienten durchgeführt wird (NCT03504423). In einer weiteren Studie wird die Wirkung der Asparaginase untersucht, die ein Faktor in der Kompensation unter Glukosedeprivation ist und Bedeutung bei der Regulation der Proliferation von Tumorzellen hat. Hierbei wird enkapsulierte Asparaginase via Erythrozyten als Träger eingesetzt, wodurch höhere Wirkspiegel und eine geringere Toxizität erwartet werden. Eine randomisierte Phase-2b-Studie konnte in der Zweitlinie in Kombination mit entweder Gemcitabin oder FOLFOX eine Verbesserung des PFS und OS zeigen (19), sodass derzeit ebenfalls eine Phase-III-Studie in Planung ist.
 

Antistromale Therapiestrategie
 
Als weiterer Resistenzmechanismus ist die Metabolisierung von Therapeutika durch tumorassoziierte Fibroblasten beschrieben worden. Darüber hinaus stellt es ein hochkomplexes System der Interaktion von Tumorzellen mit ihrer Umgebung dar. Ein neuer Ansatz, um das Stroma des Pankreaskarzinoms zu beeinflussen, wird derzeit mittels eines sog. theranostischen Ansatzes verfolgt. Das theranostische Prinzip bedeutet, dass durch Einsatz eines Tracers, z.B. ein radioaktiv gekoppeltes Peptid mit spezifischer Bindung an ein Tumorantigen, zunächst die individuelle Tumor-expression durch ein vorgeschaltetes diagnostisches PET-CT beurteilt wird. Patienten, die eine erhöhte intratumorale Aktivität zeigen, erhalten anschließend einen therapeutischen Tracer mit stärkerer Radioaktivität für eine peptid-vermittelte Radiorezeptortherapie (PRRT). Die PRRT wird beispielsweise erfolgreich bei neuroendokrinen Tumoren angewendet. Zur gezielten Therapie des Tumorstromas im Pankreaskarzinom, aber auch bei anderen Tumorentitäten, wurde ein Inhibitor gegen das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein (FAP) generiert, welches von tumorassoziierten Fibroblasten im Stroma exprimiert wird. Dieser FAPI genannte Inhibitor wurde mit dem Chelator DOTA gekoppelt, sodass ein theranostischer Tracer mit günstigen pharmakogenetischen Eigenschaften generiert wurde. In ersten Studien zeigte sich eine vielversprechende Anreicherung dieses Tracers in Tumor und Metastasen von Pankreaskarzinom-Patienten, sodass derzeit die weitere Entwicklung hin zu einem therapeutisch einsetzbaren Tracer in weiterführenden Studien geplant ist. Neben diesen Beispielen sind weitere Zielmoleküle des TME der TGF-β-Signalweg als auch das Protein focal adhesion kinase (FAK). Obwohl zahlreiche präklinische Daten die Stromamodulation als vielversprechende therapeutische Option unterstützen, könnte ein Targeting des TME nicht nur universell günstig sein. Einige präklinische Studien legen nahe, dass das Stroma auch eine protektive Rolle in der Tumorprogression und Therapieresistenz spielen könnte. Insofern wird die Charakterisierung von Biomarkern wichtig sein, z.B. mittels der oben genannten In-vivo-Bildgebung, um geeignete Patientenpopulationen zu identifizieren.
 
 

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