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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 3/4

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Kombinationen mit nanoliposomalem Irinotecan
 
Eine randomisierte multizentrische und multinationale Phase-II-Studie (NAPOLI-1) untersuchte eine neue Kombinationschemotherapie, 5-FU/FS in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan (nal-Iri) bei Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom. Bei nal-Iri umgibt ein Lipidbilayer das Irinotecan und ermöglicht eine Retention des Chemotherapeutikums in der Zirkulation und im Tumor und damit zumindest in vitro eine höhere Effektivität der Substanz. In die Studie wurden insgesamt 417 Patienten eingeschlossen, wesentliche Voraussetzung war eine Gemcitabin-haltige Vortherapie (20). 56% der Patienten hatten nur eine Therapielinie vor Einschluss erhalten, immerhin 32% aber 2 oder mehr Therapielinien, darunter mehr als die Hälfte Gemcitabin-haltige Kombinationen. Ein Drittel dieser Gruppe hatte auch Platin-haltige Therapiekombinationen erhalten. Der KPS lag bei den meisten Patienten bei 80-100%. 6-10% der Patienten (je nach Arm) hatten einen KPS von 70%, bei mehr als 80% der Patienten lag der CA19-9-Wert (Carbohydrate-Antigen 19-9) über 40 U/ml. Die Patienten wurden in 3 Arme randomisiert: Sie erhielten entweder nal-Iri + 5-FU/FS (n=117), nal-Iri alleine (n=151) oder 5-FU/FS alleine (n=149).
 
Das Tumoransprechen lag für die Kombination aus nal-Iri/5-FU/FS bei 16%, für 5-FU/FS bei 1% (p<0,0001). Das mPFS lag für 5-FU/FS + nal-Iri bei 3,1 Monaten im Vergleich zu 1,5 Monaten bei 5-FU/FS (HR=0,56). Das mOS für die Kombination aus 5-FU/FS + nal-Iri lag bei 6,2 Monaten, das für 5-FU/FS bei 4,2 Monaten (HR=0,67). Das mOS für die nal-Iri-Monotherapie war mit 4,9 Monaten nicht signifikant unterschiedlich zum mOS unter 5-FU/FS (HR=0,99) (Tab. 3).
 
In der Subgruppen-Analyse profitierten fast alle untersuchten Gruppen von der Kombinationstherapie, insbesondere auch ältere Patienten (> 65 Jahre), Patienten mit KPS 70-80% und Patienten mit 2 oder mehr Vortherapien. Der Vorteil zeigte sich auch nach Adjustierung für Risikofaktoren wie KPS, Albumin, Zeit seit der letzten Chemotherapie, Tumorstadium bei Diagnose, Status der Lebermetastasen und basales CA19-9. Lediglich die Gruppe der Nicht-Kaukasier und Nicht-Asiaten, Patienten mit Irinotecan-Vorbehandlung und Patienten mit vorangegangener Whipple-Operation profitierten nicht von der Kombination. Allerdings waren diese Patientengruppen zahlenmäßig sehr klein und die Konfidenzintervalle dementsprechend weit. Im Vergleich zu 5-FU/FS deutlich häufigere Grad-3/4-Toxizitäten unter der Kombinationschemotherapie aus 5-FU/FS und nal-Iri waren Neutropenie (27%), Diarrhoe (13%), Erbrechen (11%) und Fatigue (14%) (Tab. 4). Bei einem Drittel der Patienten, die die Kombinationschemotherapie erhielten, war auf Grund von Toxizität eine Dosisreduktion erforderlich, im 5-FU/FS-Arm war dies nur bei 4% der Patienten der Fall. Bei 11% der Patienten im Kombinationsarm und 7% der Patienten im 5-FU/FS-Arm wurde die Studientherapie wegen Nebenwirkungen beendet. 17% der Patienten im Kombinationsarm, aber nur 1% der Patienten im 5-FU/FS-Arm erhielten G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor) (20).
 
Aufgrund dieser Daten erteilten die FDA 2015 und die EMA 2016 eine Zulassung für die Kombination von 5-FU/FS mit nal-Iri für die Therapie des Gemcitabin-vorbehandelten Pankreaskarzinoms. Dieses Protokoll ist damit das erste zugelassene Chemotherapieregime für diese Indikation.
 
In dieser Studie wurden auch die Therapien nach Progress unter 5-FU/FS + nal-Iri dokumentiert. 31% der Pa-tienten im Kombinationsarm und 38% der Patienten im 5-FU/FS-Arm erhielten eine weitere Therapie.
 

Sequenzen in der Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms
 
Die Verfügbarkeit mehrerer Erst- und Zweitlinientherapien macht es möglich, Sequenztherapien beim Pankreaskarzinom durchzuführen. Dabei richtet sich die Therapie in der Zweitlinie nach der/den in der Erstlinie eingesetzten Substanz(en) (Abb. 1). Die Zahl der Patienten, die eine Gemcitabin-Monotherapie erhalten, geht aufgrund der Vorteile der Kombinationstherapie kontinuierlich zurück und beschränkt sich im Wesentlichen auf ältere Patienten mit Komorbidität oder anderen Gründen, die eine Kombinationschemotherapie als nicht möglich oder verträglich erscheinen lassen. Prinzipiell kommt für diese Patientengruppe in der Zweitlinie nal-Iri + 5-FU/FS oder ein Oxaliplatin-haltiges Kombinationsprotokoll in Frage. Allerdings ist die Zahl der Patienten, die nicht in der Erstlinie, dafür aber in der Zweitlinie für eine Kombinationschemotherapie geeignet sind, wohl eher gering.

 
Abb. 1: Mögliche Sequenztherapien in der Therapie des fortgeschrittenen Pankreaskarzinoms.
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Abb. 1: Mögliche Sequenztherapien


Patienten, die in der Erstlinie eine Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel erhalten haben, können in der Zweitlinie die Kombination aus nal-Iri + 5-FU/FS oder ein Oxaliplatin/5-FU/FS-haltiges Kombinationsprotokoll erhalten. Die Auswahl der Therapie sollte sich dabei u.a. an eventuell aus der Erstlinientherapie noch bestehenden Toxizitäten orientieren. Patienten, bei denen z.B. noch eine deutliche Taxan-induzierte Polyneuropathie besteht, eignen sich wahrscheinlich weniger für eine Oxaliplatin-Kombination in der Zweitlinie. Waren Patienten durch höhergradige Mukositis und Diarrhoe bereits durch die Erstlinientherapie deutlich beeinträchtigt, ist eine Therapie mit nal-Iri + 5-FU/FS für diese Gruppe wahrscheinlich weniger günstig.
 
Patienten, die in der ersten Linie eine Dreifach-Chemotherapie nach dem FOLFIRINOX-Protokoll erhalten haben, können in der Zweitlinie mit Gemcitabin behandelt werden. Für eine kleine Gruppe von Patienten kann eine Kombination aus Gemcitabin und nab-Paclitaxel in Frage kommen. Diese Kombination ist allerdings für die Zweitlinientherapie nicht zugelassen, die Datenlage ist sehr spärlich und, wie oben ausgeführt, ist die Toxizität dieses Protokolls in der Zweitlinie erheblich. Eine sorgfältige Auswahl der für diese Therapie geeigneten Patienten ist daher notwendig.
 
 

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