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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 1/4
CME – Pankreaskarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms

A. Kestler, T. Seufferlein, Universitätsklinikum Ulm.

Die Therapie des metastasierten Pankreaskarzinoms hat sich in den letzten Jahren durch die Einführung effektiver Kombinationschemotherapien deutlich gewandelt. Während bis vor kurzem dieser Tumor als weitgehend chemotherapierefraktär galt und lediglich Gemci in als Monotherapie einen großen Stellenwert hatte, stehen mittlerweile unterschiedliche, deutlich effektivere Kombinationschemotherapien für die Erstlinientherapie zur Verfügung, nämlich FOLFIRINOX bzw. Gemcitabin + nab-Paclitaxel. Zudem etabliert sich mehr und mehr auch eine Zweitlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom bei Progress unter der Erstlinientherapie. Erstmals erhielt im Jahr 2016 ein Therapieregime, 5-FU in Kombination mit nanoliposomalem Irinotecan, von der EMA eine Zulassung für die Zweitlinientherapie beim Pankreaskarzinom. Damit haben sich auch beim Pankreaskarzinom Sequenzen in der medikamentösen Therapie etabliert.
Zum Artikel „CME – Pankreaskarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms“ ist auch ein CME-Test verfügbar.
Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme (verfügbar bis zum 23.02.2021)
Lesen Sie dazu noch folgende Artikel:
„CME – Pankreaskarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms und „CME – Pankreaskarzinom – Teil 3: Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertem Pankreaskarzinom“



Erstlinientherapie
 
Lange Zeit war Gemcitabin beim fortgeschrittenen und metastasierten Pankreaskarzinom der Therapiestandard. Die Daten der PRODIGE-11-Studie widerlegten die langjährige Vermutung, dass das metastasierte Pankreaskarzinom eine im Wesentlichen chemotherapierefraktäre Tumorerkrankung sei. Mit dem FOLFIRINOX-Protokoll konnte erstmals eine signifikante Verbesserung von medianem progressionsfreien (mPFS) und Gesamtüberleben (mOS) im Vergleich zu Gemcitabin als Monotherapie erzielt werden (mPFS FOLFIRINOX vs. Gemcitabin: 6,4 vs. 3,3 Monate, HR=0,47; mOS FOLFIRINOX vs. Gemcitabin: 11,1 vs. 6,8 Monate, HR=0,57).
 
Auch die Ansprechrate wurde durch FOLFIRINOX signifikant verbessert (31,6% vs. 9,4% partielle Remissionen, PR) (Tab. 1) (3). Allerdings ist dieses Protokoll signifikant toxischer als Gemcitabin. Insbesondere CTC-Grad-3- oder -4-Hämatotoxizität, Diarrhoe, Polyneuropathie und Transaminasenerhöhung spielen hier eine Rolle (Tab. 2). Febrile Neutropenie wurde in der PRODIGE-Studie bei 5,4% der Patienten beobachtet. 42,5% der Patienten im FOLFIRINOX-Arm erhielten daher eine Behandlung mit Wachstumsfaktoren, im Gemcitabin-Arm waren es lediglich 5,3% (3). Die Toxizität des FOLFIRINOX-Protokolls führt dazu, dass das Protokoll mittlerweile häufig in modifizierter Form eingesetzt wird. So wird z.B. der 5-FU-Bolus weggelassen oder es werden die Irinotecan- und/oder Oxaliplatin-Dosis reduziert. Ob und inwieweit dies die Wirkung des Protokolls negativ beeinflusst, ist prospektiv nur wenig untersucht. Eine chinesische Studie berichtete bei 40 Patienten ein ähnliches mOS und mPFS wie in der PRODIGE-11-Studie, wenn der Bolus weggelassen wird und die Oxaliplatin- und Irinotecan-Dosis auf 85% bzw. 75% reduziert waren (15). Die kürzlich gezeigten Daten zum Einsatz eines modifizierten FOLFIRINOX-Protokolls (kein Bolus, Irinotecan auf 150 mg/m2 reduziert) in der adjuvanten Therapie beim Pankreaskarzinom lassen ebenfalls vermuten, dass dies ohne wesentlichen Wirkungsverlust möglich ist (4).
 
Tab. 1: Effektivität unterschiedlicher Therapieprotokolle für die Erstlinientherapie beim metastasierten Pankreaskarzinom. mOS=medianes Gesamtüberleben, mPFS=medianes progressionsfreies Überleben
Tab. 1: Effektivität Erstlinientherapie
 
Tab. 2: Nebenwirkungen (CTC-Grad 3/4) unterschiedlicher Erstlinien-Protokolle beim metastasierten Pankreaskarzinom. CTC=Common Toxicity Criteria, n.b.=nicht berichtet
Tab. 2: Nebenwirkungen Erstlinien-Protokolle

 
 
Trotz höherer Toxizität wirkt sich die Therapie mit FOLFIRINOX günstig auf die Lebensqualität der Patienten aus. So kommt es z.B. zum Zeitpunkt 6 Monate nach Therapiebeginn bei 66% der Patienten in der Gemcitabin-Gruppe, aber nur bei 31% in der FOLFIRINOX-Gruppe zu einer definitiven Abnahme der Scores für Global Health Status und Lebensqualität (3). Bemerkenswert ist, dass in die Studie nur Patienten unter 70 Jahren mit einem ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance-Status von 0-1, normalem weißen Blutbild, normalen Thrombozytenwerten und einem Bilirubinwert vom < 1,5-fachen des oberen Normwertes und normaler Nierenfunktion eingeschlossen wurden (3).
 
Die zweite Kombinationschemotherapie, die eine signifikante Verbesserung von PFS und OS im Vergleich zu Gemcitabin alleine zeigt, ist die Chemotherapiedoublette aus Gemcitabin + nab-Paclitaxel.
 
Die Kombination wurde in einer multinationalen Phase-III-Studie (MPACT) untersucht (12). Die Studie schloss – im Gegensatz zur PRODIGE-11-Studie – auch ältere Patienten (> 65 Jahre) und Patienten mit einem KPS (Karnofsky-Index) von 70-80% ein. Der Bilirubinwert musste allerdings normal sein. Ob dieses Protokoll auch für Patienten mit erhöhtem Bilirubin geeignet ist, werden künftige Studien zeigen. Das mPFS lag für Gemcitabin alleine bei 3,7 Monaten, für die Kombination bei 5,5 Monaten (HR=0,69), das mOS bei 6,6 Monaten für Gemcitabin und bei 8,7 Monaten für die Kombination (HR=0,72) (9). Nab-Paclitaxel ist eine Formulierung, bei der Paclitaxel an nanoliposomales Albumin gebunden wird. Dies führt zu einer besseren Verträglichkeit von Paclitaxel, aber auch zu einer zumindest theoretisch besseren „delivery“ der Chemotherapie an den Tumor über einen Caveolin-vermittelten, transendothelialen Transport (2). Darüber hinaus scheint nab-Pacitaxel die Cytidindeaminase zu inhibieren und kann so die Spiegel an aktivem Gemcitabin erhöhen (7). Schließlich ändert nab-Paclitaxel die Struktur des Kollagens im peritumoralen Stroma und könnte so die Penetration von Chemotherapeutika in den Tumor verbessern (6). Die Kombination aus Gemcitabin + nab-Paclitaxel verbessert das Tumoransprechen signifikant (ORR der Kombination 23%, Gemcitabin alleine 7%, RRR 3,19; Tab. 1). Die Kombination von Gemcitabin mit nab-Paclitaxel ist ebenfalls toxischer als die Monotherapie (Tab. 2) (12). Es traten im Kombinationsarm mehr Nebenwirkungen Grad 3 nach CTC-AE auf, v.a. bei den Parametern Neutropenie, Leukopenie, Fatigue, Polyneuropathie und Diarrhoe. Der Einsatz von Wachstumsfaktoren war bei etwa 26% der Patienten im Kombinationsarm und 15% der Patienten im Gemcitabin-Arm erforderlich. Bei schlechterem KPS nahmen die Nebenwirkungen jedoch nicht signifikant zu (9).
 
 
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