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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 3/4

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Avastin MammaCA BC
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Das Tumorsuppressor-Gen p16INK4
 
p16INK4a, auch als Cyclin-Dependant-Kinase-Inhibitor2A(CDKN2A)-Gen bekannt, gehört zu den Tumorsuppressor-Genen und wird in bis zu 95% der Fälle im Rahmen der Karzinogenese des Pankreaskarzinoms inaktiviert. In aller Regel finden sich die Mutationen bereits in mittelgradig fortgeschrittenen Läsionen mit vorhandenen Dysplasien. p16 zählt zu den CDK-Inhibitoren der INK4-Familie. Es kann die Cyclinkinase 4/6 (CDK4/6) binden und in der Folge die Phosphorylierung des Retinoblas-tomproteins (RB) verhindern. Das RB ist im nicht phosphorylierten Zustand aktiv und bindet den Transkriptionsfaktor E2F, der am Übergang der G1- in die S-Phase beteiligt ist. Hierdurch verbleibt die Zelle in der G1-Phase; die Folge ist eine Hemmung der Proliferation. Bei entsprechender Inaktivierung von p16 kommt diese Blockadefunktion nicht zum Tragen.
 

Das Tumorsuppressor-Gen p53
 
Das p53 wird in bis zu 75% der Fälle im Rahmen der Entartung beim Pankreaskarzinom deaktiviert und stellt somit einen weiteren bedeutenden Faktor in der Tumorentstehung dar. p53 ist an verschiedenen Prozessen beteiligt, welche zu Apoptose, Seneszenz und Zellzyklusarrest führen können. In gesunden Zellen wird die Menge des p53-Proteins durch kontrollierten Abbau, z.B. durch Mdm2, auf niedrigem Niveau gehalten. Daher finden sich im Normalzustand nur geringe p53-Konzentrationen innerhalb der Zelle. Ist eine Zelle jedoch zellulärem Stress wie z.B. einer DNA-Schädigung ausgesetzt, so kommt es über verschiedene Mechanismen zu einem verminderten Abbau des p53-Proteins, wodurch die intrazelluläre Konzentration steigt. Dieser Vorgang führt zu einer Aktivierung von DNA-Reparaturmechanismen sowie zu einem Zellzyklusarrest oder bei besonders ausgeprägten Störungen zur Apoptose. Neben allelischem Verlust kennt man beim p53-Verlust mehrere Mutationen. Im mutierten Zustand fallen diese Kontrollmechanismen aus, was den Entartungsprozess begünstigt. p53-Mutationen finden sich insbesondere in fortgeschrittenen PanIN-Läsionen, die bereits deutliche Atypien ausgebildet haben. In diesen Zellen akkumulieren in aller Regel bereits multiple onkogene Mutationen. Mit Ausfall der p53-gesteuerten Regulationsmechanismen wird die Überlebensfähigkeit sowie Proliferationsfähigkeit dieser Zellen maßgeblich gesteigert und somit die Progression zum Pankreaskarzinom gefördert. Das Li-Fraumeni-Syndrom, das durch das Auftreten multipler Tumoren bei jungen Patienten gekennzeichnet ist, wird klassischerweise durch die R172H-Mutation im p53-Gen ausgelöst. Obwohl p53 seit seiner Entdeckung 1979 zu den bekanntesten und am besten studierten Tumorsuppressor-Genen gehört, gibt es bisher noch keine Möglichkeit, p53 als Zielstruktur für eine medikamentöse Therapie nutzbar zu machen.
 

Das Tumorsuppressor-Gen SMAD4 
 
SMAD4 spielt als Tumorsuppressor-Gen eine wesentliche Rolle im Signalweg des transforming growth factor β (TGF-β). Bei TGF-β handelt es sich um einen Wachstumsfaktor, der bei Bindung an seine Rezeptoren zu einer Phosphorylierung der Proteine SMAD2 und 3 führt. Diese bilden in ihrer phosphorylierten Form einen Komplex mit SMAD4 und führen im Zellkern zur Gentranskription. Über diesen Vorgang erfolgt eine Regulierung der Differenzierung und Proliferation der Zellen. In 50-90% der Fälle findet sich beim Pankreaskarzinom ein Verlust von SMAD4, welcher in aller Regel über eine Deletion des SMAD4-Gens auf Chromosom 18q21.1 zustande kommt. Zudem nimmt man an, dass SMAD4 auch unabhängig vom TGF-β-Signalweg in der Tumorentstehung des Pankreaskarzinoms eine wichtige Rolle spielt. Eine therapeutische Nutzung der SMAD4-Mutationen ist bisher noch nicht möglich.
 

BRCA1 und BRCA2
 
BRCA1 und BRCA2 spielen als Tumorsuppressor-Gene eine wichtige Rolle im Rahmen von DNA-Reparaturprozessen. Bei einer Insuffizienz dieser Reparaturmechanismen kommt es zu einer Häufung chromosomaler Anomalien. Vererbte BRCA-Mutationen sind insbesondere mit der Ausbildung von familiärem Ovarial-, Brust- und Prostatakrebs assoziiert. Aber auch in ca. 4,6% der sporadischen und in bis zu 17% der familiären Pankreaskarzinome findet sich eine Mutation im BRCA-Gen. Man geht davon aus, dass bei Trägern einer BRCA2-Mutation ein etwa 3,5- bis 5,9-fach erhöhtes Risiko für die Ausbildung eines Pankreaskarzinoms besteht. Die Relevanz von Mutationen im BRCA1-Gen in Bezug auf das Pankreaskarzinom ist umstritten. Studienergebnisse zeigten teils keinen Effekt bis hin zu einem 4-fach erhöhten Risiko für die Entwicklung eines Pankreaskarzinoms. Im Gegensatz zu vielen anderen Mutationen hat eine Veränderung des BRCA-Gens auch therapeutische Auswirkungen. So zeigt sich bei Patienten mit mutiertem BRCA-Gen eine überdurchschnittliche Ansprech- und Überlebensrate unter einer Platin-haltigen Chemotherapie. Zudem wird gegenwärtig untersucht, inwiefern, analog zum Mammakarzinom, nach Platin-haltiger Induktionschemotherapie eine Erhaltungstherapie mit dem PARP-Inhibitor Olaparib möglich ist. PARP-Inhibitoren sind Hemmstoffe des Enzyms Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) und verhindern, dass Krebszellen einen durch Zytostatika induzierten DNA-Schaden reparieren. PARP-Inhibitoren kommen deshalb primär als Erhaltungstherapie nach einer Chemotherapie infrage. Das Konzept beim Pankreaskarzinom folgt daher der Überlegung, dass durch die Platin-induzierten DNA-Strangbrüche bei ohnehin dysfunktionalen Reparaturmechanismen BRCA-mutierter Bauchspeicheldrüsentumoren kaum korrigiert und damit die Wirkung der Zytostatika perpetuiert werden können. Neben den therapeutischen Auswirkungen sollte bei Patienten mit mutiertem BRCA-Gen eine humangenetische Familienberatung erfolgen. Bei weiblichen Patienten wird zudem ein Screening für Ovarial- und Mammakarzinome empfohlen. Männliche Patienten sollten hinsichtlich eines Prostata- und Mammakarzinoms überwacht werden.


Mikrosatelliten-Instabilität
 
Unter Mikrosatelliten versteht man kurze hochrepetitive nicht kodierende DNA-Sequenzen. Treten in diesen Sequenzen Fehler auf, spricht das für einen Defekt des sog. DNA-mismatch repair-Systems (MMR) und wird als Mikrosatelliten-Instabilität (MSI) bezeichnet. In dieser Konstellation mit gestörter MMR treten im Rahmen der DNA-Replikation überdurchschnittlich viele Mutationen auf. Es konnte gezeigt werden, dass bei Tumoren mit einer ausgeprägten MSI vielversprechende Ergebnisse unter Verwendung von Checkpoint-Inhibitoren erzielt werden können. Bei den Checkpoint-Inhibitoren handelt es sich um eine Gruppe von Antikörpern, die in Tumoren mit einem hohen MSI-Grad zu einer verstärkten Immunreaktion gegen das Tumorgewebe führen. Man geht hierbei davon aus, dass es im Rahmen der erhöhten Mutationsrate bei MSI-Tumoren vermehrt zur Bildung von fehlerhaften Proteinen kommt, die als Antigene zu einer gegen den Tumor gerichteten Immunantwort führen. Diese kann durch die Checkpoint-Inhibitoren maßgeblich verstärkt werden. Beim Pankreaskarzinom findet sich in etwa 1% der Fälle solch eine MSI.
 
 

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"CME – Pankreaskarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms"

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