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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 2/4

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Intraduktal papillär-muzinöse Neoplasien als Vorläufer des Pankreaskarzinoms
 
Anders als ADM gehen Atypien und Metaplasien bei den IPMN-Läsionen (intraduktal papillar-muzinöse Neoplasien) direkt vom Gangepithel aus und stellen eine eigenständige mit steigender Frequenz beschriebene Tumorentität dar, die zu den zystischen Pankreastumoren gezählt wird. IPMN gehen von der Epithelauskleidung des Ductus pancreaticus oder seiner Seitenäste hervor und sind durch extensive Muzinproduktion, zystische Erweiterung von Pankreasgängen und ein intraduktales papillares Wachstumsmuster gekennzeichnet. Dieses intraduktal wachsende, muzinproduzierende Tumorgewebe mit hochprismatischem, schleimbildendem Epithel wird anhand des histologischen bzw. immunhistochemischen Erscheinungsbildes in weitere Untergruppen des gastralen, intestinalen, pankreatobiliären und onkozytären Typs unterteilt. Eine histologische bzw. immunhistochemische Klassifikation der IPMN beruht auf Expressionsmarkern wie MUC1/MUC2/MUC5/CDX2 sowie auf imitierter Struktur, histologischem Erscheinungsbild und Atypien. Nach ihrer Lokalisation und Wachstumsform unterscheidet man einen Hauptgang-, Seitenast- oder gemischten Typ. Insgesamt gibt es dabei 4 Varianten der IPMN:
  • multifokale mikrozystische Haupt-und Seitengangbeteiligung
  • makrozystische unifokale Hauptgangbeteiligung
  • makrozystische unifokale Seitenastbeteiligung
  • mikrozystische unifokale Seitengangbeteiligung.
 
Muzinös-zystische Neoplasien
 
Muzinös-zystische Neoplasien (MCN) stellen mit 10% nach den IPMN die zweithäufigste zystische Tumorart des Pankreas dar. Sie sind in den meisten Fällen im Pankreaskorpus oder Pankreasschwanzbereich (90%) lokalisiert und finden sich nahezu ausschließlich bei Frauen. Im Gegensatz zu den IPMN besitzen MCN keine Verbindung zum Pankreasgangsystem. Morphologisch präsentieren sich MCN in aller Regel als solitäre rundliche Läsionen mit uni- oder multilokulären Zysten. Auffällig ist bei MCN ein zellreiches progesteron-positives Stroma. Abhängig vom Ausmaß der vorliegenden Atypien, werden MCN in Läsionen mit geringer, mäßiger oder hochgradiger Dysplasie unterteilt. Weiter wird zwischen MCN mit und ohne invasiver Komponente unterschieden. In etwa 10% der Fälle handelt es sich bei MCN um invasive Karzinome.
 

Molekulargenetik des Pankreaskarzinoms
 
In den folgenden Abschnitten werden die relevantesten Mutationen und deren Einfluss auf die Entwicklung des Pankreaskarzinoms dargestellt.
 

Telomere
 
Telomere sind Strukturen aus sich wiederholenden DNA-Sequenzen, die sich an den chromosomalen Enden befinden und zur Stabilisierung der Chromosomen beitragen. Bei jeder Zellteilung vermindert sich die Anzahl der Telomere. Sind nicht mehr ausreichend Telomere vorhanden, verliert die Zelle die Fähigkeit zur Zellteilung und es kommt zur Apoptose oder Seneszenz. Bei den meisten Tumorerkrankungen kommt es zu einer pathologischen Aktivität der Telomerase, eines Enzyms, das die Telomerketten wieder verlängern kann und somit eine unbegrenzte Zellteilung ermöglicht. Sowohl eine kritisch niedrige Anzahl der Telomere als auch eine Überexpression wurden als bedeutende Faktoren im Rahmen der Tumorentstehung ausgemacht. Bereits in frühen PanIN-Läsionen wurde eine Telomerenverkürzung als eine der ersten genetischen Veränderungen in der Entwicklung zum Pankreaskarzinom festgestellt. Sind am Chromosomenende keine stabilisierenden Telomere mehr vorhanden, kann es zur Fusion der chromosomalen Enden und somit zu einer Brückenbildung kommen. Im Rahmen der Zellteilung wird diese Brücke wieder aufgebrochen, meist jedoch nicht an der Fusionsstelle, was zu einer Ungleichverteilung des Erbguts und somit über Vervielfältigung und Verlust von Gensequenzen zu genetischen Veränderungen führt. Dieser Vorgang wird auch als Breakage Fusion Bridge Cycle bezeichnet. Die Überlebensfähigkeit dieser veränderten Zellen wird maßgeblich bei Insuffizienz der p53-Regulation gesteigert, die im späteren Verlauf der Tumorentwicklung in bis zu 50% auftritt, sodass diese beiden Störungen eine starke Synergie entwickeln können. In der späten Phase der Entartung gewinnt wiederum die Telomerase an Bedeutung, die in bis zu 95% der Pankreaskarzinome überexprimiert ist und eine unbegrenzte Zellteilung ermöglicht.
 

Das KRAS-Onkogen
 
KRAS ist ein auf Chromosom 12 lokalisiertes Protoonkogen und gehört zu den am häufigsten mutierten Genen in Tumorerkrankungen des Menschen. Es ist in fast allen Tumoren der Bauchspeicheldrüse mutiert. Zumeist liegen Mutationen im Codon 12, seltener im Codon 13 und 61 vor. Es kodiert ein membran-gebundenes G-Protein, welches bei Aktivierung durch Wachstumsfaktoren (z.B. EGF, epidermal growth factor) über Signalkaskaden wie den RAF-MAPK-MEK-Signalweg oder die PI3K(Phosphoinositid-3-Kinase)-Kaskade diverse zellulare Prozesse wie Transkription, Translation, Progress des Zellzyklus sowie Überlebensmechanismen in Gang setzt und somit die Zellproliferation fördert. Liegt eine relevante Mutation im KRAS-Gen vor, kann die Inaktivierung dieses Signalwegs gestört sein, was zu einer von Wachstumsfaktoren unabhängigen gesteigerten Teilungsaktivität der Zelle führt. Aufgrund der ausgeprägten Häufigkeit an KRAS-Mutationen im Rahmen von Tumorerkrankungen besteht seit langem die Bestrebung, diese Veränderungen therapeutisch nutzbar zu machen. Das onkogene KRAS hat sich jedoch als die bisher am wenigsten einer direkten gezielten pharmakologischen Therapie zugängliche Zielstruktur erwiesen. Auch indirekte Ansätze – vom onkogenen KRAS aktivierte Signalwege wie die RAF-MAPK-MEK- oder PI3-Kaskade zu blockieren – waren infolge von Resistenzentwicklungen bzw. Bypasseffekten ebenso wenig erfolgreich wie die Identifikation von relevanten und therapeutisch angehbaren Interaktionspartnern (Synthetic Lethality).
 

Der PI3K/AKT-Signalweg
 
Der PI3K/AKT-Signalweg ist ein weiterer bedeutender Bestandteil der Regulation von Zellproliferation, Zellüberleben, Apoptoseresistenz sowie Angiogenese und ist im Rahmen vieler Tumorerkrankungen in seinem Ablauf gestört. Auch im PDAC findet sich eine Aktivierung des PI3K/AKT-Signalwegs in bis zu 59%. Die Aktivierung des Signalwegs erfolgt physiologisch über die PI3K, durch Rezeptortyrosinkinasen oder über das RASG-Protein. Die PI3K wiederum aktiviert die Serin/Threonin-Kinase AKT, welche den Hauptakteur der Signalkaskade darstellt. Die AKT-Kinase ihrerseits initiiert über verschiedene Zwischenspieler wie das Enzym mTOR oder den Transkriptionsfaktor NF-κB proliferationsfördernde Prozesse. Die häufigsten Störungen im PI3K/AKT-Signalweg entstehen entweder durch eine aktivierende Mutation der katalysierenden Untereinheit der PI3K oder durch Funktionsverlustmutationen der Phosphatase PTEN (Phosphatase and Tensin homolog), deren Funktion die Inaktivierung von PI3K darstellt. Zu den bekannteren Störungen zählen Mutationen im PI3KCA-Gen, welches für die p110α katalysierende Untereinheit der PI3K kodiert. Diese finden sich beim Pankreaskarzinom in etwa 1% der Fälle.
 
 

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"CME – Pankreaskarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms"

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