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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 1/4
CME – Pankreaskarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms

R. Abbassi, H. Algül, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München.

Das Pankreaskarzinom zählt trotz aktueller Fortschritte in der Therapie nach wie vor zu den Tumorerkrankungen mit der höchsten Mortalität. In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose ein fortgeschrittenes Stadium vor, in dem eine Heilung nicht mehr möglich ist. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt lediglich bei etwa 8%. Die meisten Neuerkrankungen treten in einem Alter zwischen 70 und 80 Jahren auf. Gegenwärtig geht man davon aus, dass sich die Inzidenz des Pankreaskarzinoms in Deutschland in den nächsten Jahren maßgeblich erhöhen wird. Zur Verbesserung von Früherkennung/Diagnostik und Therapie ist ein grundlegendes Verständnis der Entwicklung der Erkrankung nötig. Dies gilt insbesondere im Hinblick auf die gegenwärtigen Entwicklungen, in deren Rahmen auf Grundlage von Mutationsanalysen neue Therapieoptionen erschlossen werden sollen. Neue technologische Fortschritte im Bereich der Hochdurchsatzverfahren, aber auch die Einführung humanrelevanter In-vivo-Modelle trugen in den letzten 15 Jahren wesentlich dazu bei, die Erkenntnisse über die Pathophysiologie des Pankreaskarzinoms zu vertiefen. Sie offenbarten aber auch die Schwierigkeiten und die Komplexität dieser Erkrankung und die Herausforderungen im Hinblick auf eine zielgerichtete Therapie. So deckten genetische Untersuchungen die dominanten krankheitstreibenden Mutationen auf. Allerdings sind gerade diese Mutationen nicht drugable, also einer Therapie nicht zugänglich. Andere therapeutisch adressierbare Mutationen treten hingegen in weniger als 5% der Fälle auf.
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Zum Artikel CME – Pankreaskarzinom – Teil 1: Molekularpathologie und Genetik des metastasierten Pankreaskarzinoms ist auch ein CME-Test verfügbar.
Hier kommen Sie direkt zur Teilnahme (verfügbar bis zum 23.02.2021)

Lesen Sie dazu noch folgende Artikel: „CME – Pankreaskarzinom – Teil 2: Sequenztherapie des metastasierten Pankreaskarzinoms“ und „CME – Pankreaskarzinom – Teil 3: Ausblick und zukünftige Entwicklung bei metastasiertem Pankreaskarzinom“



Progressionsmodell des Pankreaskarzinoms
 
Mit den Erkenntnissen aus diesen genetischen Untersuchungen konnte in Anlehnung an die Dysplasie-Karzinom-Sequenz des Kolonkarzinoms auch ein Progressionsmodell für das Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) entworfen worden. Demnach entwickeln sich aus normalen Pankreasepithelzellen als Vorläufer des duktalen Pankreaskarzinoms pankreatische intraepitheliale Neoplasien (PanIN), die morphologisch in PanIN-1 bis -3 klassifiziert werden. PanIN-3-Läsionen werden als Carcinoma in situ eingestuft und können in ein invasives Karzinom übergehen. Dieses Progressionsmodell, welches die Entstehung des invasiven Pankreaskarzinoms aus prämalignen Vorstufen postuliert, wird durch molekulargenetische Untersuchungen unterstützt.
 
Die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen sind neben der Verkürzung von Telomeren frühe Ereignisse wie
  • Mutationen im KRAS-Gen (90-100%)
  • Verlust von Ink4a (90-95%) sowie späte Veränderungen
  • Verlust der Funktion von p53 (50-85%), DPC4/Smad4 (50%) und BRCA2.
 
Dabei stellt die onkogene Aktivierung von KRAS die früheste und häufigste genetische Veränderung dar und ist in ca. 30% der PanIN und in bis zu 100% der fortgeschrittenen Pankreaskarzinome nachweisbar. Untersuchungen am Menschen und an Mausmodellen lassen vermuten, dass azinar-duktale Metaplasien (ADM) Vorstufen der PanIN-Läsionen darstellen. Unter ADM versteht man die abnormale Transdifferenzierung von reifen Azinuszellen in Richtung Gangzellen.
 

Pankreatische intraepitheliale Neoplasien
 
Mit Hilfe molekulargenetischer Untersuchungen konnte nachgewiesen werden, dass bereits in PanIN ein ähnliches Mutationsprofil wie in invasiven Adenokarzinomen des Pankreas vorherrscht. Dies gilt insbesondere für Mutationen des KRAS-Onkogens, welche eine maßgebliche Rolle in deren Entwicklung einzunehmen scheinen. Welches Ereignis eine Mutation auslöst, ist noch unklar.
 
 
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