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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

24. Februar 2020
Seite 1/4
Therapieoptionen bei der Polycythaemia vera

M. Schwarz, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow-Klinikum, Berlin.

Die Polycythaemia vera (PV) gehört zur Gruppe der Philadelphia-Chromosom-negativen (Ph-) chronischen Myeloproliferativen Neoplasien (MPN). Neben der PV werden auch die Essentielle Thrombozythämie (ET) und die Primäre Myelofibrose (PMF) als klassische Ph- MPN klassifiziert. Die PV ist eine seltene Erkrankung mit einer Inzidenz zwischen 0,4% und 2,8% pro 100.000 Einwohner pro Jahr in Europa (1). Das mediane Lebensalter bei Erstdiagnose liegt zwischen 60 und 65 Jahren. Bei Erwachsenen kann sie in allen Altersgruppen auftreten, allerdings nimmt die Inzidenz mit dem Alter auf bis etwa 10/100.000 zu. Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen (2). PV ist nach aktuellen Erkenntnissen nicht vererbbar, dennoch sind familiäre Häufungen beschrieben worden (3).
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Die PV ist eine klonale Erkrankung der hämatopoetischen Stammzelle, die in erster Linie zu einer Proliferationssteigerung von Erythrozyten, aber auch von Granulozyten und Thrombozyten führt, ohne dass ein physiologischer Stimulus vorliegt. Außer der unkontrollierten Erythrozytose ist bei der PV die Expression proinflammatorischer Zytokine gesteigert. Dadurch kommt es zum Auftreten konstitutioneller Symptome und zu einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität. Der Verlauf der PV ist relativ günstig. Die Erkrankung kann jedoch in eine aggressivere Form, eine sekundäre Myelofibrose transformieren. Seltener ist auch ein Übergang in eine akute myeloische Leukämie möglich. Unbehandelt ist die Lebenserwartung der Patienten gegenüber der gesunden gleichaltrigen Bevölkerung verkürzt und liegt median bei 14,1 Jahren (4).
 

Pathogenese und Pathophysiologie
 
Die genauen Ursachen der PV sind unbekannt. Eine Punktmutation der autoinhibitorischen Pseudokinasedomäne der Tyrosinkinase (Janus-Kinase) JAK2 spielt eine zentrale Rolle bei der Pathogenese. Der Austausch von Valin durch Phenylalanin (V617F) führt zur konstitutiven Aktivierung der Kinase. Die JAK-Tyrosinkinasen haben eine wichtige Funktion hinsichtlich der Proliferationsregulation hämatopoetischer Zellen. Durch die Bindung spezifischer Zytokine an den jeweiligen Zytokin-Rezeptor werden die JAK2-Proteine in der Zelle phosphoryliert. Das JAK2-Gen ist auf dem kurzen Arm von Chromosom 9 lokalisiert. Die JAK2-V617F-Mutation entspricht einer Punktmutation im Exon 14 des JAK2-Gens. Bei den meisten Patienten mit PV (ca. 98%) ist eine JAK2-V617F-Mutation nachweisbar. Durch die Mutation ist die Regulation des JAK/STAT-Signalwegs überaktiviert, die Folge ist eine übermäßige Bildung von Blutzellen. Die JAK2-V617F-Mutation und andere Mutationen der JAK2-Tyrosinkinase führen zu einer Liganden-unabhängigen Aktivierung mit unkontrollierter Proliferation hämatopoetischer Zellen (5). Im Falle der PV steht die gesteigerte, EPO-unabhängige Proliferation der Erythropoese im Vordergrund. Ausschließlich bei der PV konnte eine Mutation im Exon 12 des JAK2-Gens (2-4%) identifiziert werden (6).
 
Die Entdeckung der „Driver“-Mutationen im JAK2-, CALR- (Calreticulin) und MPL-Gen (Thrombopoietin-Rezeptor) ermöglicht den Nachweis einer Klonalität (7). Im Gegensatz zur monogenetischen chronischen myeloischen Leukämie (CML) sind diese Mutationen jedoch nicht spezifisch für einen einzelnen MPN-Subtyp. JAK2-Mutationen sind nicht spezifisch für die PV und werden auch bei ca. 50% der Patienten mit ET oder PMF gefunden. Im Gegensatz zur ET und PMF liegen bei der PV keine Mutationen im CALR- oder MPL-Gen vor (8). Zusätzlich zur JAK2-Mutation finden sich nicht selten weitere Genmutationen. Hierbei handelt es sich um „Non-driver“-Mutationen (TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1/IDH2, SRSF2). Eine höhere Mutationslast von JAK2-V617F-Allelen sowie eine Zunahme von „Non-driver“-Mutationen korrelieren mit einem ungünstigeren klinischen Verlauf bei MPN. Die genomische Charakterisierung von Patienten mit MPN bietet ein Potenzial für eine personalisierte Diagnose, Risikostratifizierung und Therapie (9).
 
Patienten mit klassischer cMPN haben ein erhöhtes Krebsrisiko. Genetische Instabilität, klonale Hämatopoese und Folgen der Therapie können hypothetisch angenommen werden. Anhand des nationalen schwedischen Krebsregisters wurde die Inzidenz von Zweitmalignomen bei 9.379 Patienten mit MPN, die zwischen 1973 und 2009 diagnostiziert wurden, im Vergleich zu 35.682 gematchten Kontrollen berechnet. Das Risiko von Sekundärneo-plasien war bei allen MPN-Subtypen, beiden Geschlechtern und unabhängig vom Diagnosedatum erhöht. Das Risiko, eine hämatologische Zweitneo-plasie zu entwickeln, war ebenfalls deutlich erhöht (10).
 
 
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