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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

22. Juli 2019
Seite 1/4
Management der CML 2019

A. Hochhaus, T. Ernst, Klinik für Innere Medizin II, Abteilung Hämatologie/Internistische Onkologie, Universitätsklinikum Jena.

Mit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) hat die chronische myeloische Leukämie (CML) eine therapeutische Revolution erlebt. Mit Imatinib konnte die Prognose der CML-Patienten erheblich verbessert werden (1). Die initiale Anwendung von Zweitgenerationsinhibitoren erhöht die Rate tiefer molekularer Remissionen und reduziert die Inzidenz früher Akzelerationen und Blastenkrisen (2). Die Anwendung von Interferon-α während oder nach dem Einsatz der TKIs ist mit einer Immunantwort gegen die Leukämiezellen verbunden. Das kooperative Management der CML-Patienten ermöglicht den frühen Einsatz neuer Therapieoptionen bei Risikopatienten.
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Die CML ist eine klonale myeloproliferative Erkrankung einer pluripotenten hämatopoetischen Stammzelle. Bei einer Inzidenz von 1,2-1,5/100.000 Einwohnern und Jahr und einer mittleren Überlebenszeit von damals etwa 5 Jahren war die CML noch in den 1990er Jahren eine seltene Erkrankung mit einer Prävalenz von etwa 8.000 Patienten in Deutschland. Bedingt durch den erfolgreichen Einsatz der TKIs beträgt die jährliche Mortalität von CML-Patienten zur Zeit ca. 1,7%, somit steigt die Prävalenz der CML bei konstanter Inzidenz deutlich an.
 
Nach Sicherung der Diagnose wird die Behandlung unmittelbar eingeleitet. Eine Therapie mit TKI kann unabhängig von der Leukozytenzahl sofort nach Bestätigung der BCR-ABL-Positivität begonnen werden. Eine „Vorphase“ mit unspezifisch wirkenden zytostatischen Medikamenten (Hydroxyurea, Ara-C) ist nur bei massiv erhöhten Leukozytenzahlen vor Eingang des BCR-ABL1-Nachweises erforderlich. Bei jungen Patienten mit Kinderwunsch wird eine Fertilitätsberatung mit der Frage der Spermien- oder Eizellkryokonservierung empfohlen.
 
Imatinib 400 mg/Tag war bis zur Publikation der Daten zur Therapieoptimierung der Standard für die Erstlinientherapie aller CML-Patienten in chronischer Phase nach Sicherung der BCR-ABL1-Positivität. Die Überlegenheit von Imatinib über Interferon (IFN) wurde in der IRIS-Studie belegt. Das 10-Jahres-Überleben unter Imatinib-Therapie betrug 83%. Es ist davon auszugehen, dass die jährliche CML-bedingte Mortalität ca. 0,5% und die Sterberate an CML-unabhängigen Ursachen etwa 1,2% beträgt (3, 4).
 
Nach dem Erfolg von Imatinib wurden weitere TKIs mit verbesserter Wirksamkeit entwickelt. Nilotinib wirkt BCR-ABL1-spezifischer, inhibiert wie Imatinib auch die Tyrosinkinasen PDGFR und KIT und zeigt eine bessere zelluläre Bioverfügbarkeit. Dasatinib ist ein Multikinase-Inhibitor mit Wirkung auf ABL, SRC, PDGFR und KIT. Bosutinib ist ebenfalls ein SRC/ABL-Inhibitor, der jedoch die PDGF-Rezeptoren und KIT nicht hemmt (5).
 
In der Erstlinientherapie zeigten Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib gegenüber dem (jetzt als Generikum verfügbaren) Imatinib 400 mg/Tag eine bessere Effektivität mit höheren Raten zytogenetischer und molekularer Remissionen (6-9). Inzwischen liegen Langzeitergebnisse der randomisierten Studien von Nilotinib (ENESTnd (6)) sowie Dasatinib (DASISION (7)) im Vergleich zu Imatinib vor. In der ENESTnd-Studie war Nilotinib (2x 300 mg/Tag) bezüglich des zytogenetischen und molekularen Ansprechens gegenüber Imatinib 400 mg/Tag überlegen. Nach 3-jähriger Verlaufsbeobachtung zeigten sich eine signifikante Reduktion der Progressionsraten zur akzelerierten Phase und Blastenkrise sowie eine Reduktion der Inzidenz und ein eingeschränktes Spektrum von BCR-ABL1-Mutationen. Tiefe molekulare Remissionen (MR4: BCR-ABL1 ≤ 0,01% und MR4,5: BCR-ABL1 ≤ 0,0032%) wurden unter Nilotinib signifikant häufiger beobachtet als unter Imatinib. Die Imatinib-typischen Nebenwirkungen Flüssigkeitsretention und Muskelkrämpfe traten unter Nilotinib seltener auf. Eine hyperglykämische Stoffwechsellage kann durch Nilotinib verschlechtert werden. Insbesondere bei Risikopatienten wurde dosisabhängig eine Häufung kardiovaskulärer Ereignisse beobachtet. Dasatinib 100 mg/Tag wurde in der DASISION-Studie mit Imatinib 400 mg/Tag verglichen. Auch in dieser Studie konnte eine deutliche Reduktion Imatinib-typischer Nebenwirkungen unter Dasatinib beobachtet werden. Häufiger traten unter Dasatinib-Therapie Pleuraergüsse und Thrombozytopenien auf. Zytogenetische und molekulare Remissionen, insbesondere tiefe molekulare Remissionen wurden unter Dasatinib rascher und häufiger beobachtet als unter Imatinib. Die Progressionsrate zur akzelerierten Phase und Blastenkrise war unter Dasatinib geringer als unter Imatinib. Bosutinib wurde in der BELA-Studie zunächst in einer Dosis von 500 mg/Tag mit Imatinib 400 mg/Tag im Einsatz bei neu diagnostizierten CML-Patienten verglichen. Initiale Diarrhoe und Lebertoxizität führten oft zum frühen Absetzen der Therapie, sodass der Hauptendpunkt, die zytogenetische Komplettremission (CCyR) nach einem Jahr, nicht beurteilt werden konnte. Eine zweite Erstlinienstudie (BFORE-Studie (8)) belegte die Überlegenheit von 400 mg Bosutinib im Vergleich zu 400 mg Imatinib bezüglich zytogenetischem und molekularem Ansprechen.
 
Die höhere Remissionsrate im Vergleich zu Imatinib führte für Nilotinib, Dasatinib und Bosutinib zur Erstlinienzulassung. Die Überlebensraten konnten gegenüber Imatinib nicht verbessert werden. Wichtigste Ergebnisse der vergleichenden Studien sind der Schutz vor fortgeschrittener Erkrankung sowie raschere und tiefere molekulare Remissionen über alle Risikostrata. In Kombination mit niedrig dosiertem oder pegyliertem IFN-α wurde ein verbessertes Ansprechen der TKI-Therapie beobachtet (10, 11).
 
 
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