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JOURNAL ONKOLOGIE – Artikel

12. Dezember 2018
Seite 2/3

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Genetische Beratung und molekulare Diagnostik

In der klinischen Praxis ist die Grundlage der Diagnostik aller familiären Tumorerkrankungen und somit auch des Lynch-Syndroms die Anamnese. Bei Patienten mit jungem Erkrankungsalter oder familiärer Häufung Lynch-Syndrom-assoziierter Tumoren sollten dabei weitere diagnostische Maßnahmen folgen.

Diese beinhalten in erster Linie die Bestimmung der Expression der MMR-Proteine im Tumorgewebe mittels Immunhistochemie (IHC) oder die MSI-Analyse z.B. mittels PCR nach DNA-Extraktion aus Formalin-fixiertem Paraffin-eingebetteten Tumorgewebe (13, 14). Insbesondere bei inkonklusiver IHC ist eine MSI-Analyse zur Beurteilung des Mikrosatelliten-Status erforderlich. Bei dMMR/MSI-high im kolorektalen Tumorgewebe stellt sich nun die Frage, ob es sich um ein sporadisches oder ein Lynch-Syndrom-assoziiertes Karzinom handelt. Bei Ausfall von MLH1 helfen die BRAF-Mutationsanalyse und die MLH1-Promotormethylierungsanalyse, sporadische von hereditären Karzinomen zu differenzieren: Ein MLH1-Ausfall – mit oder ohne PMS2-Ausfall – mit mutiertem BRAF ist diagnostisch für ein sporadisches CRC. Bei BRAF-Wildtyp-Status kann im Fall eines MLH1-Ausfalls eine MLH1-Promotorhypermethylierung vorliegen, die ebenfalls ursächlich für ein sporadisches dMMR/MSI-high-Karzinom sein kann (17, 18).

Der Ausfall anderer MMR-Proteine bzw. ein MSI-high-Status nach entsprechender MSI-Analyse ziehen nun weitere Diagnostik nach sich: Der Patient wird zunächst humangenetisch beraten. Falls möglich, sollte die Beratung in einem interdisziplinären Setting mit Humangenetikern und gastroenterologischen Onkologen erfolgen. Zunächst wird mit dem Patienten ein Stammbaum über mind. 3 Generationen erstellt mit Fokus auf Tumorerkrankungen in der Familie (19). Bei vorliegendem dMMR/MSI-high-Status aus dem Tumorgewebe kann nun – in Einklang mit dem Gendiagnostikgesetz nach entsprechender Aufklärung – eine Keimbahnmutationsanalyse der Gene MLH1, MSH2, PMS2, MSH6 und EpCAM durchgeführt werden (6, 20). Der Patient ist hierbei zwingend über die Tragweite der Untersuchung aufzuklären. Heute wird die Mutationsanalytik vorzugsweise mittels Next Generation Sequencing (NGS) durchgeführt. Hierbei sollten sowohl Punktmutationen als auch größere Rearrangements detektiert werden können (21).

Die Befundmitteilung erfolgt immer im persönlichen Gespräch in Anwesenheit eines entsprechend geschulten Facharztes. Dabei sollen komplexe genetische Befunde erläutert und die klinischen Konsequenzen, insbesondere Vorsorgemaßnahmen, mitgeteilt werden.

Bei Nachweis einer pathogenen Keimbahnmutation beim Patienten ist nun eine gezielte prädiktive Testung aller erstgradig verwandten Familienangehörigen nach humangenetischer Beratung möglich. Während Mutationsträgern ein strikteres Vorsorgeprogramm angeboten werden kann, liegt das Risiko für Krebserkrankungen bei Ausschluss einer Keimbahnmutation in einem Individuum einer Lynch-Familie auf dem Niveau der Allgemeinbevölkerung.

Patienten mit auffälliger Familienanamnese oder frühem Krankheitsbeginn bedürfen unabhängig vom Mikrosatelliten-Status besonderer Beachtung. Neben einem Lynch-Syndrom können andere seltenere hereditäre Syndrome ursächlich zu Grunde liegen. Auch bei fehlendem Mutationsnachweis gibt es häufig engmaschigere Empfehlungen hinsichtlich der weiteren Tumorvorsorge sowohl bei den betroffenen Patienten als auch den Angehörigen. Die Wichtigkeit der Familienanamnese wird in der aktuellen S3-Leitlinie Kolorektales Karzinom durch Hinzunahme des Qualitätsindikators Q1 „Erfassung Familienanamnese“ betont (22). Konsequenterweise sollten Auffälligkeiten bei der Erfassung der Familienanamnese die humangenetische Anbindung oder die Anbindung an eines der Zentren des Verbundes „Familiärer Darmkrebs“ nach sich ziehen.


Gezielte Tumorvorsorge

Das erhöhte Krebsrisiko und das frühere Auftreten von Krebserkrankungen als in der Allgemeinbevölkerung hat zu einer intensivierten Krebsvorsorge bei Lynch-Syndrom-Patienten geführt (Tab. 2). Hierbei ist die interdisziplinäre Betreuung der Patienten und Risikopersonen durch Gastroenterologen, Onkologen, Chirurgen, Gynäkologen, Humangenetiker und Psychologen/Psychoonkologen wünschenswert. Dies legt die Versorgung in entsprechenden Zentren nahe.
 
Tab. 2: Vorsorgeempfehlungen bei Lynch-Syndrom (mod. nach (22, 44). ÖGD=Ösophago-Gastro-Duodenoskopie, EUS=Endoskopischer Ultraschall, MRT=Magnetresonanztomographie
Organ Früherkennungsmaßnahme Intervall Beginn der Vorsorge
Kolon und Rektum Koloskopie jährlich 25. Lebensjahr
Magen/Duodenum ÖGD jährlich (30.)-35. Lebensjahr
Endometrium/Ovar Transvaginaler Ultraschall jährlich 25. Lebensjahr
Endometriumbiopsie jährlich 35. Lebensjahr
Hysterektomie/
Oophorektomie diskutieren
jährlich nach abgeschlossener
Familienplanung
Pankreas EUS/MRT
(nur wenn erstgradig
Verwandte betroffen)
jährlich 50. Lebensjahr oder
10 Jahre vor
Erkrankungsbeginn des
jüngsten Betroffenen

Die koloskopische Früherkennungsuntersuchung bietet derzeit die einzige Möglichkeit einer Senkung der Kolonkarzinom-assoziierten Mortalität bei Lynch-Syndrom-Patienten (23). Dies geschieht durch die Früherkennung und Abtragung prämaligner Adenome sowie durch die frühe Detektion von Karzinomen, die in diesen Stadien noch kurativ behandelt werden können. Dabei sollte i.d.R. im Alter von 25 Jahren mit der Koloskopie begonnen werden. Bei besonders jungen Betroffenen in der Familie ist abweichend hiervon eine erstmalige Spiegelung 5 Jahre vor Erkrankungsbeginn des jüngsten betroffenen Familienmitglieds empfohlen (22). Auf Grundlage einer 2010 publizierten Arbeit des deutschen Konsortiums Familiärer Darmkrebs wird hierzulande eine jährliche Koloskopie empfohlen, während in anderen Ländern häufig 1-2-jährliche Intervalle als hinreichend angesehen werden (16, 19, 22, 24, 25). Wenn möglich, sollte die Untersuchung als Chromoendoskopie mit Indigokarmin erfolgen, was zu einer Erhöhung der Adenom-Detektionsrate führt (26, 27).
 

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